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文檔簡介
1、獲得性免疫缺陷綜合征,即艾滋病(acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS),是由人類免疫缺陷病毒(humanjmmunodeficiencyvirus,HIV)感染引起的一種免疫缺陷性疾病。到2007年底,全球現(xiàn)有3300多萬人HIV感染者,2007年死于艾滋病的人數(shù)達210萬,我國現(xiàn)存HIV感染者約70萬人,2007年死于艾滋病的人數(shù)達2萬余。因此,艾滋病是危害我國,乃至全世界的重要傳染病之一。
2、 母嬰傳播和性傳播是HIV-1的2種重要的傳播方式,也是目前HIV-1感染迅速增長的主要原因之一。研究發(fā)現(xiàn),HIV-1傳播受多種因素影響,如感染途徑、病毒亞型、黏膜完整性以及病毒適應性等。其中對病毒囊膜可變區(qū)的研究最多,因為病毒囊膜蛋白gp120亞單位不但能夠決定病毒的細胞嗜性,而且是中和抗體的主要作用靶點。此外,研究HIV-1的env基因的多樣性可以在一定程度上反映整個基因組的情況。 HIV-1傳播的遺傳“瓶頸”效應越來越受
3、到人們關注,相關的研究也層出不窮。目前的研究結果顯示,母嬰傳播與性傳播在選擇性壓力方面存在不同的機制,中和抗體的篩選作用在母嬰傳播中較為突出,而中和抗體在性傳播中的篩選作用不明顯,完整的黏膜對性傳播的選擇起關鍵作用。HIV-1的細胞嗜性在傳播中也是重要的選擇因素,既往的研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生傳播的絕對多數(shù)均為R5巨噬細胞嗜性的HIV-1。已知CTL在HIV-1感染中起重要作用,其發(fā)揮作用是通過與HLA限制性的CTL表位結合識別并殺傷靶細胞。CT
4、L是否也在傳播中起選擇作用,目前尚未見到相關研究報道。理論上講,更換宿主后,HLA類型不同,CTL作用表位必然不同,推測其在傳播中有一定的選擇作用。 目前發(fā)現(xiàn)的HIV-1的CTL表位有很多,幾乎所有HIV-1編碼的蛋白上均有CTL的表位。因此,HIV-1各個區(qū)域相應位點的突變均可導致CTL表位的改變。HIV-1各個區(qū)域突變頻率不同,env區(qū)突變頻率最高,導致的CTL表位變化最多。 HIV-1感染后可刺激機體產生針對囊膜蛋
5、白的中和抗體。艾滋病病人體內中和抗體滴度水平明顯較無癥狀攜帶者低,說明中和抗體有一定的保護作用。但抗體不能與單核巨噬細胞內存留的病毒接觸,且HIV-1囊膜蛋白易發(fā)生抗原性變異,使原有中和抗體不能發(fā)揮應有的作用。此外,在潛伏感染階段,HIV前病毒整合入宿主細胞基因組中,不被免疫系統(tǒng)識別,也是逃避免疫清除的一種方式。囊膜蛋白是中和抗體的主要靶點,其中gp120的V3區(qū)的頂端4肽是重要的免疫優(yōu)勢中和結構域(principalneutraliz
6、ingepitope,PND)。 鑒于以上理論,我們設計并實施如下研究方案:從109例HIV感染者中挑選4對母嬰傳播和8對男傳女性傳播的傳播者和感染者作為研究對象,分析傳播者和感染者體內HIV-1準種復雜度和熵值,對該區(qū)域進行序列分析,確定病毒的細胞嗜性,尋找存在的CTL表位和中和抗體表位,探究在兩種傳播方式下,病毒準種傳播的選擇性與CTL表位、中和抗體表位和細胞嗜性的變化的關系,為進一步揭示傳播的遺傳“瓶頸”效應提供實驗依據(jù)。
7、 主要研究結果: 1.分析并總結了1995年11月至2008年1月,確診艾滋病患者及感染HIV的配偶或/和子女共109例的流行病學和臨床資料,其中包括4對母嬰傳播病例和8對男傳女性傳播病例。流行病學分析:109例中男性有64例,女性45例,21歲~40歲間有67例,來自重慶市的有77例,性傳播感染者有64例;臨床表現(xiàn):最常見的3個臨床表現(xiàn)為發(fā)熱(60例)、體重減輕(46例)和腹瀉(15例);檢查結果:CD4細胞計數(shù)結果的
8、最大值為670個/μl,最小值為2個/μl,平均值為120.35±82.83個/μl;HIV-RNA的最大值為5.222×107copies/ml,最小值為0copy/ml,平均值為6.56×104copies/ml;治療及預后:有15例接受HAART,2例在治療過程中死亡,其余13例健在。 2.母嬰傳播病例的病毒準種復雜度和熵值分析結果:4對中有3對的母親的病毒準種復雜度和熵值高于其子,只有1對的母親低于其子;母嬰傳播病例的C
9、TL表位分析結果:2對子代體內病毒出現(xiàn)母親沒有的新表位,另外2對未出現(xiàn)新表位;中和抗體表位分析發(fā)現(xiàn):僅發(fā)現(xiàn)2個次要中和抗體表位;未發(fā)現(xiàn)含頂端4肽的主要中和表位;細胞嗜性預測結果:其中2對母子體內的病毒均為R5型、非合胞體誘導型、巨噬細胞嗜性,1對為X4型、合胞體誘導型、T細胞嗜性,1對的母親為R5、非合胞體誘導型、巨噬細胞嗜性,其子為X4型、合胞體誘導型、T細胞嗜性。 3.性傳播病例的病毒準種復雜度和熵值分析結果:8對中有4對的
10、男性體內病毒準種復雜度和熵值高于女性,有3對的男性低于女性,1對男女相同;CTL表位分析結果:5對被傳播感染的女性出現(xiàn)了傳播者男性沒有的新表位,其余3對未出現(xiàn)新表位;中和抗體表位分析發(fā)現(xiàn):發(fā)現(xiàn)2個中和抗體表位,一個是次要中和抗體表位,另一個是主要中和抗體表位“IGPGR”,僅一例傳播者體內病毒含此表位;細胞嗜性預測結果:其中5對均為R5型、非合胞體誘導型、巨噬細胞嗜性,2對為X4、合胞體誘導型、T細胞嗜性,1對的男性為X4型、合胞體誘導
11、型、T細胞嗜性,女性為R5型、非合胞體誘導型、巨噬細胞嗜性。 結論: 1.通過本院13年109例HIV感染者資料系統(tǒng)綜合分析提出對本地區(qū)病例的以下新認識: (1)艾滋病已經從既往的少見病逐漸成為常見病,性傳播途徑感染比例最高,感染者以中青年為主,女性感染人數(shù)不斷增加。 (2)最常見的臨床表現(xiàn)復雜,常見病的表現(xiàn)不典型,少見病容易造成誤診或漏診。 (3)艾滋病并發(fā)癥能夠被有效控制,聯(lián)合HAART可明顯
12、提高生活質量和延長生存時間。 2.通過四對母嬰傳播有關研究結果系統(tǒng)綜合分析有以下新發(fā)現(xiàn): (1)母親的準種復雜度和熵值通常高于其子,說明準種傳播的選擇性存在。 (2)被選擇性傳播的HIV-1準種可快速進化產生新的CTL表位,隨著時間的延長,產生的新的CTL表位的概率增高。 (3)被選擇性傳播的HIV-1準種對中和抗體有抗性,且為巨噬細胞嗜性。 3.通過八對性傳播有關研究結果系統(tǒng)綜合分析有以下新發(fā)現(xiàn)
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