帶氨基-胍基側(cè)臂的類順鉑配合物的合成、與核酸作用及抗腫瘤活性研究.pdf

1、抗癌鉑配合物的研究開始于二十世紀(jì)六十年代，順鉑類似物的設(shè)計(jì)合成與抗癌活性篩選一直是抗腫瘤藥物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)科學(xué)家們?cè)诖祟I(lǐng)域進(jìn)行的篩選和研究，主要集中在如何更好的提高活性，降低毒附作用，以及減少交叉耐藥性幾個(gè)方面。 本文在課題組前期研究的基礎(chǔ)上，對(duì)2,2'—聯(lián)吡啶或1，10-鄰菲咯啉的鄰、間位上進(jìn)行修飾，引入易質(zhì)子化基團(tuán)，獲得配體L1=5，5’—二氨基甲基—2,2'—聯(lián)吡啶、L2=5，5’—二胍基甲基—2,2'—聯(lián)吡啶鹽酸

2、鹽、L3=2，9-二胍基甲基-1，10-菲咯啉鹽酸鹽。通過(guò)圓二色(CD)光譜和DNA熱變性質(zhì)研究了配體L2、L3與DNA的相互作用，并通過(guò)一系列限制性內(nèi)切酶抑制試驗(yàn)，證實(shí)了胍基修飾的配體L2、L3具有與DNA堿基特異性結(jié)合的能力。 將帶正電性和疏水性的功能基團(tuán)引入單核鉑(Ⅱ)配合物中，獲得分別帶有氨基和胍基修飾側(cè)臂的配合物[Pt(L1)Cl2]Cl2(1)和[Pt(L2)Cl2]Cl2(2)。通過(guò)DNA熱變實(shí)驗(yàn)、圓二色(CD)光

3、譜法及電泳實(shí)驗(yàn)等方法研究了配合物與DNA的鍵合行為，以及配合物結(jié)構(gòu)對(duì)鍵和行為的影響，發(fā)現(xiàn)靜電作用能促使陽(yáng)離子側(cè)臂與DNA負(fù)電性磷酸根骨架間更好的靠近。采用電子吸收光譜滴定法、等溫滴定微量熱法(ITC)對(duì)結(jié)合方式進(jìn)行熱力學(xué)研究，定量計(jì)算配合物與DNA的結(jié)合常數(shù)(Kb)與此過(guò)程中的熱力學(xué)參數(shù)(△H、△S)，并得到飽和結(jié)合位點(diǎn)數(shù)n，進(jìn)一步比較兩種配合物與DNA相互作用強(qiáng)弱。同時(shí)采用MTT法檢驗(yàn)配合物針對(duì)人類肺癌細(xì)胞的抗腫瘤活性。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果證