位阻型抗腫瘤鉑(Ⅱ)配合物的設(shè)計(jì)、合成及其生物活性研究.pdf

1、本論文設(shè)計(jì)并合成了三個(gè)系列共83個(gè)新的位阻鉑(Ⅱ)配合物，包括(1)以N-單烷基取代的1R，2R-環(huán)己二胺為載體配基，以氯離子為離去基團(tuán)的位阻型鉑(Ⅱ)配合物（9個(gè)），其中烷基為3-5個(gè)碳原子的鏈狀烷基或4-6個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基;(2)以N-單烷基取代的1R，2R-環(huán)己二胺為載體配基，以常見(jiàn)二齒羧酸為離去基團(tuán)的位阻型鉑(Ⅱ)配合物(27個(gè))，二酸包括草酸、丙二酸及環(huán)丁烷二酸;(3)以N-單烷基取代的1R，2R-環(huán)己二胺為載體配基，以N-

2、取代芐基-3-氮雜-1，1-環(huán)丁二酸為離去基團(tuán)的位阻型鉑(Ⅱ)配合物(47個(gè))，芐基上的取代基包括H、甲氧基和甲基，并通過(guò)紅外、核磁、質(zhì)譜、X射線衍射等對(duì)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。通過(guò)MTT法測(cè)定了化合物對(duì)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株A549，人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7，人結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT-116及人肝癌細(xì)胞株HepG2的體外抗腫瘤活性，并總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，對(duì)于1R，2R-環(huán)己二胺上的不同位阻基團(tuán)，連接N1位的叔碳原子對(duì)保持配合物的整體活性起到關(guān)鍵的作

3、用，這可能是叔碳原子引起的空間位阻所造成的;對(duì)于不同離去基團(tuán)，活性順序?yàn)椴菟帷直幔经h(huán)丁二酸＞Cl-＞N-取代芐基-3-氮雜-1，1-環(huán)丁二酸。
　　 此外，還對(duì)在體外測(cè)試中顯示較高活性的化合物C-1進(jìn)行了體內(nèi)抗腫瘤活性研究，化合物C-1在中等劑量時(shí)對(duì)人肝癌SMMC-7721移植瘤的抑制作用與順鉑在低劑量的抑制作用相當(dāng);C-1對(duì)人結(jié)腸癌HCT-116裸鼠移植腫瘤在中等劑量時(shí)療效與奧沙利鉑在低劑量的療效相當(dāng)?；衔顲-1在高劑量

4、(20mg/kg)作用下對(duì)兩種移植瘤的抑制率均高于低劑量的陽(yáng)性對(duì)照。
　　 體內(nèi)急性毒性實(shí)驗(yàn)表明化合物C-1在小鼠體內(nèi)的安全性高于順鉑和奧沙利鉑。采用流式細(xì)胞技術(shù)對(duì)典型的化合物C、H、C-1及H-2進(jìn)行了體外作用機(jī)制的初步探討，證明誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是化合物發(fā)揮抗腫瘤作用的主要方式;化合物C-1及H-2對(duì)結(jié)腸癌HCT-116的細(xì)胞周期阻滯分別發(fā)生在G2-M期和S期。此外，通過(guò)核酸凝膠電泳實(shí)驗(yàn)比較奧沙利鉑與它的衍生物C-1及H-2對(duì)DN