新型氧雜蒽和呋喃衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究.pdf

1、蒽醌類(lèi)藥物是非常重要的一類(lèi)抗腫瘤藥物，具有抗瘤譜廣，臨床療效好等優(yōu)點(diǎn)。其中，多柔比星、柔紅霉素、表柔比星和米托蒽醌等蒽醌類(lèi)化合物都是臨床上常用抗腫瘤藥，但此類(lèi)藥物隨著劑量的增加，伴有骨髓抑制、心臟毒性等副作用。因此，以降毒增效為目的的蒽醌類(lèi)似物的研究工作具有重要意義。
　　抗腫瘤藥物放線(xiàn)菌素D是氧雜蒽類(lèi)似物，具有非常好的臨床療效，通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研又發(fā)現(xiàn)以氧原子替代蒽醌結(jié)構(gòu)中的羰基可以降低其對(duì)心臟的毒性，并保留其抗腫瘤活性，所以研究新型

2、氧雜蒽類(lèi)衍生物有重要意義。
　　本論文以放線(xiàn)菌素D為參照物，設(shè)計(jì)、合成了162個(gè)目標(biāo)化合物，其中二苯[a,j]氧雜蒽類(lèi)化合物130個(gè)，二萘并[2,1-b∶1'，2'-d]呋喃衍生物32個(gè)，經(jīng)IR、1H NMR、13C NMR和HR-MS等波譜學(xué)方法確認(rèn)了162個(gè)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)。以As2O3作為陽(yáng)性對(duì)照藥，利用MTT法測(cè)定了其中91個(gè)具有代表性化合物對(duì)人肝癌細(xì)胞(SK-HEP-1細(xì)胞，HepG2細(xì)胞，SMMC-7721)，人急性早

3、幼粒白血病細(xì)胞(NB4細(xì)胞)，人宮頸癌細(xì)胞（HeLa細(xì)胞）等5種腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤活性。
　　在130個(gè)二苯[a,j]氧雜蒽類(lèi)化合物中，共有117個(gè)新化合物和13個(gè)已知化合物，對(duì)于以上13個(gè)已知化合物均采用無(wú)溶劑的綠色合成方法進(jìn)行制備。
　　32個(gè)二萘并[2,1-b∶1'，2'-d]呋喃衍生物分別為17個(gè)6，8-二取代二萘并[2,1-b∶1'，2'-d]呋喃類(lèi)化合物，14個(gè)3，11-二取代二萘并[2,1-b∶1'，2'-d]呋

4、喃類(lèi)化合物和1個(gè)二萘并[2,1-b∶1'，2'-d]呋喃母體化合物，這32個(gè)化合物中，28個(gè)為新化合物，4個(gè)為已知化合物。
　　對(duì)二苯[a,j]氧雜蒽類(lèi)化合物的抗腫瘤活性研究表明:(1)在母體化合物的3和11位引入適合的取代基可使此類(lèi)化合物抗腫瘤活性明顯增強(qiáng);(2)N3(N11)上引入一個(gè)烷基時(shí)，隨著烷基的體積增大，化合物的抗腫瘤活性減弱;(3)N3(N11)上引入兩個(gè)烷基時(shí)，二乙基衍生物抗腫瘤活性強(qiáng)于二甲基衍生物;(4)二苯并氧

5、雜蒽母體14位有對(duì)鹵苯基取代時(shí)，抗腫瘤活性最好，14位有鄰鹵苯基取代時(shí)，抗腫瘤活性較弱;(5)此類(lèi)化合物的抗腫瘤活性可能受3、11和14位的取代基共同影響;化合物35、37、38、40、30、31和32對(duì)白血病NB4細(xì)胞的IC50值分別為0.82、0.96、2.06、2.38、3.08、4.12和4.01μM，均小于陽(yáng)性藥As2O3的5.01μM，具有深入研究的意義。
　　對(duì)6，8-二取代二萘并[2,1-b∶1'，2'-d]呋喃衍

6、生物抗腫瘤活性研究表明:目標(biāo)物154、155、159和162對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用較強(qiáng)，其IC50值都小于20μM（母體化合物148的IC50值大于50μM），說(shuō)明在母體化合物148的6位和8位引入取代基，可增強(qiáng)此類(lèi)化合物的抗腫瘤活性。
　　對(duì)3，11-二取代二萘并[2,1-b∶1'，2'-d]呋喃衍生物抗腫瘤活性研究表明:化合物161對(duì)肝癌細(xì)胞SMMC-7721的IC50值為0.57μM小于陽(yáng)性對(duì)照品As2O3的9.13μM，另外