FASN基因促骨肉瘤侵襲轉(zhuǎn)移及其機制研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2 0 0 9 級博士學(xué)位論文F A S N 基因促骨肉瘤侵襲轉(zhuǎn)移及其機制研究I n v e s t i g a t i o no f F a t t y A c i dS y n t h a s e ( F A S N ) p r o m o t em i g r a t i o n a n d i n v a s i o no f O s t e o s a r c o m a c e l la n d i t sm o

2、 l e c u l a rM e c h a n i s m s課題來源：江西省自然科學(xué)基金( N 0 ：2 0 1 1 4 B A B 2 0 5 0 9 3 )專 業(yè) 名 稱學(xué)位申請人指 導(dǎo) 教 師答辯委員會主席答辯委員會成員骨外科劉志禮尹慶水教授徐達傳劉景發(fā)靳安民梁 德白 波論文評閱人 黃東生徐中和陳建庭2 0 1 2 年5 月3 日 廣州摘要號途徑主要是P 1 3 K ／A k t 信號途徑。現(xiàn)已證實H E R 2 能夠在沒有

3、細胞外配體的情況下發(fā)生自身磷酸化激活，并通過激活P 1 3 K ／A k t 通路及N F ．r ．B 轉(zhuǎn)錄途徑，促進包括骨肉瘤在內(nèi)的多種腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。近來研究表明脂肪酸代謝途徑在惡性腫瘤細胞轉(zhuǎn)移中起著非常重要的作用。研究證實脂肪酸代謝途徑中起關(guān)鍵作用的痛基因F A S N 在多種惡性腫瘤細胞中呈現(xiàn)過表達，并且不受正常細胞中調(diào)節(jié)信號的調(diào)控，自行合成大量脂類物質(zhì)，用于細胞膜類結(jié)構(gòu)的構(gòu)造，滿足腫瘤細胞不斷增殖的需要，抑制F A S N 能

4、有效地誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制細胞增殖。隨著對F A S N 研究的深入，F(xiàn) A S N在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用也開始受到越來越多的關(guān)注。F A S N 在頭頸部鱗狀細胞癌高表達與頭頸部鱗狀細胞癌肺轉(zhuǎn)移正相關(guān)，并且F A S N 高表達是頭頸部鱗狀細胞癌肺轉(zhuǎn)移的一個重要特征。最近有研究表明抑制F A S N 能有效的抑制腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移，但是其具體分子機制尚未見報道。另外，F(xiàn) A S N 在骨肉瘤組織細胞中的表達情況、是否與骨肉瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)及

5、其分子機制尚未見報道。研究表明F A S N 是H E R 2 的一個重要調(diào)控蛋白。最近在人乳腺上皮細胞中發(fā)現(xiàn)F A S N過度過表達可導(dǎo)致細胞內(nèi)內(nèi)源性脂肪酸( F A ) 大量合成，而內(nèi)源性F A 大量生物合成作為內(nèi)在的刺激信號引起H E R 2 二聚化并發(fā)生自身磷酸化而活化，隨后進一步激活其下游的P 1 3 K ／A k t 信號通路和N F ．1 c B 轉(zhuǎn)錄途徑。為此，我們推測F A S N 可以通過激活H E R 2 ／P 1

6、 3 K ／A K T ／N F ．r , B 信號通路促進骨肉瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移。為探討F A S N 在骨肉瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移中的作用及其分子機制，我們以p c D N A 6 ．2 ．G W ／E m G F P ．m i R 為載體構(gòu)建靶向F A S N 基因的m i R N A 的表達載體，轉(zhuǎn)染骨肉瘤細胞抑制F A S N 的表達水平，劃痕愈合實驗和T r a n s w e l l 侵襲實驗檢測細胞的遷徙、侵襲能力的變化；R T ．