膽酸-α-羥基及α-氨基膦酸酯的合成與抗腫瘤活性評(píng)價(jià).pdf

1、癌癥一直是困擾人類健康的一個(gè)重大難題，藥物治療是目前常用的治療癌癥的方法之一。但藥物治療的最大局限在于：一般藥物很難識(shí)別正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞，且對(duì)人體毒副作用很大。因此，設(shè)計(jì)合成具有靶向作用的藥物引起越來(lái)越多的關(guān)注。膽酸是在肝臟中合成的一種甾體化合物，是肝腸循環(huán)必不可少的物質(zhì)之一。因其獨(dú)特的雙親性，可降低脂-水兩相間的表面張力，促進(jìn)脂類化合物形成混合微團(tuán)，使膽酸具有良好的生物相容性和廣泛的藥理活性。膽酸可在肝臟中特異性吸收，這一特性使其常

2、被用作藥物的靶向載體。作為有機(jī)膦化學(xué)的重要組成之一，膦酸酯類衍生物具有結(jié)構(gòu)多樣、易于修飾、生物相容性良好等特點(diǎn)，常被用作殺菌劑、除草劑、抗腫瘤及抗植物病毒等藥物合成的中間體。近年來(lái)，科學(xué)家把膦酸酯應(yīng)用于新型抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)與合成，并取得了較好的治療效果?；谀懰岷挽⑺狨サ纫幌盗刑匦缘难芯?，同時(shí)受到藥物靶向運(yùn)輸?shù)膯⑹?，利用拼合原理，將不同的膦酸酯類化合物引入到膽酸分子?nèi)。新拼合成的化合物借助膽酸在肝臟中的特異性吸收，將具有抗腫瘤活性的膦酸

3、酯基團(tuán)選擇性地投入到腫瘤細(xì)胞中，以達(dá)到選擇性殺死癌細(xì)胞的目的。
　　本文首先設(shè)計(jì)合成了一系列的α-羥基膦酸酯中間體，通過(guò)酯化反應(yīng)將其引入到膽酸分子中，合成了10個(gè)膽酸-α-羥基膦酸酯系列衍生物。為了對(duì)比酯基和酰胺鍵對(duì)目標(biāo)化合物抗腫瘤活性的影響，以α-羥基膦酸酯為原料，通過(guò)取代、還原反應(yīng)合成出一系列的α-氨基膦酸酯。再以N,N-羰基二咪唑（CDI）為縮合劑，利用?；磻?yīng)使其與膽酸或脫氧膽酸相連，合成12個(gè)膽酸-α-氨基膦酸酯系列衍生

4、物。所有目標(biāo)化合物均經(jīng)過(guò)IR,1H NMR,31P NMR及HRMS進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)。并采用MTT法對(duì)兩個(gè)系列的膽酸-膦酸酯衍生物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性測(cè)試，對(duì)比酯基和酰胺鍵對(duì)目標(biāo)化合物抗人肝癌細(xì)胞（HepG2）活性的影響。結(jié)果表明：4H、4I、4J、5j、5k及5l均顯示出較好的抗腫瘤活性，對(duì)HepG2細(xì)胞的抑制活性優(yōu)于對(duì)照藥Amonafide的效果，且膽酸-α-氨基膦酸酯衍生物對(duì)HepG2細(xì)胞的抗腫瘤活性略高于膽酸-α-羥基膦酸酯衍生物