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文檔簡介
1、研究證實,嚴(yán)重創(chuàng)傷或感染后發(fā)生明顯的GCR(GR表達(dá)或功能下調(diào))、炎癥介質(zhì)(NF-κB、AP-1)功能增強和炎性細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6等)大量分泌,三者相互影響,互為因果,形成級聯(lián)式放大效應(yīng),引發(fā)SIRS。SIRS是創(chuàng)傷或感染后天然免疫反應(yīng)過度激活所致,是導(dǎo)致繼發(fā)性全身性損害的主要原因。伴隨SIRS的發(fā)生發(fā)展,由于內(nèi)源性抗炎癥介質(zhì)的過量釋放,可引起機體發(fā)生以細(xì)胞免疫為主的免疫功能抑制。因此,深入探討SIRS發(fā)生發(fā)展及
2、隨后免疫抑制的分子機制,具有重要的臨床意義。 SRC家族作為核受體和其它轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄輔活化子,由SRC-1、SRC-2和SRC-3組成,以配體依賴模式與核受體相互作用,通過組蛋白乙?;?甲基化和募集另外的輔因子,顯著增強核受體依賴的轉(zhuǎn)錄。盡管目前關(guān)于SRC蛋白在調(diào)節(jié)機體生長發(fā)育、能量代謝以及部分腫瘤形成等方面的研究已積累了很多資料,但關(guān)于它在炎癥/免疫反應(yīng)中的作用,目前知之甚少。 我們通過海外合作的方式從美國休斯頓貝勒
3、醫(yī)學(xué)院成功引進(jìn)SRC-3基因敲除小鼠的親代小鼠,并進(jìn)行了繁殖。在成功繁殖并鑒定的基礎(chǔ)上,我們分兩個部分探討了SRC-3在炎癥和免疫反應(yīng)中的作用。首先分別從體內(nèi)、體外兩方面探討了SRC-3在SIRS發(fā)生發(fā)展中的作用:1)以5mg/kg體重LPS腹腔注射為炎癥反應(yīng)動物模型,觀察SRC-3基因敲除對炎癥反應(yīng)早期炎性細(xì)胞因子分泌及肝、脾組織中GR、NF-κB、AP-1表達(dá)及核轉(zhuǎn)位的影響:2)在腹腔巨噬細(xì)胞原代培養(yǎng)的基礎(chǔ)上,在10μg/ml培養(yǎng)體
4、系LPS誘導(dǎo)下,從炎性細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄、炎癥介質(zhì)的活性等方面觀察了SRC-3蛋白缺失對腹腔巨噬細(xì)胞激活的影響。其次通過細(xì)菌負(fù)荷實驗觀察了SRC-3在天然免疫反應(yīng)中的作用,并在此基礎(chǔ)上,進(jìn)一步通過燒傷和LPS誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)模型,探討SRC-3與機體免疫功能抑制的關(guān)系。 結(jié)論: 1、SRC-3與炎性細(xì)胞因子的合成釋放有關(guān),其蛋白缺失可抑制LPS誘導(dǎo)的TNF-α、IL-1β、IL-6的基因轉(zhuǎn)錄及釋放,改善炎癥反應(yīng)中機體的整體效
5、應(yīng),緩解腹腔巨噬細(xì)胞的激活程度; 2、SRC-3對GR蛋白表達(dá)及核轉(zhuǎn)位有抑制作用,LPS刺激后GR蛋白表達(dá)及核轉(zhuǎn)位顯著降低,產(chǎn)生明顯的GCR,SRC-3蛋白缺失可緩解其程度: 3、SRC-3對NF-κB炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有正性調(diào)控作用。SRC-3蛋白缺失可通過抑制炎癥反應(yīng)早期IκB-α水平下調(diào),減少NF-κB核轉(zhuǎn)位,從而導(dǎo)致其基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能下降; 4、SRC-3參與AP-1炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活,SRC-3蛋白缺
6、失可抑制LPS誘導(dǎo)的AP-1蛋白表達(dá)水平及活性,這可能是由于TNF-α、IL-1β等致炎細(xì)胞因子合成釋放相對不足所致: 5、SRC家族成員間存在相互補償,SRC-1、SRC-2對SRC-3蛋白缺失具有不同程度的補償效應(yīng),但這種補償效應(yīng)是有限的; 6、SRC-3在維持機體正常的免疫反應(yīng)中起重要作用。SRC-3缺失可抑制炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄和釋放,引起對細(xì)菌及產(chǎn)物的吞噬及清除功能下降,導(dǎo)致天然免疫功能減弱,同時引起CD3<'+
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