血清HE4在卵巢上皮性癌診斷及治療效果評(píng)價(jià)中的價(jià)值.pdf

1、目的：上皮性卵巢癌(以下簡(jiǎn)稱(chēng)卵巢癌)，在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率僅次于宮頸癌和宮體癌，居第三位，死亡率卻居第一位，嚴(yán)重威脅著婦女的健康。卵巢癌早期癥狀不明顯，70％～80％的患者就診時(shí)已是晚期，晚期卵巢癌患者五年生存率僅為20％～30％。但是早期卵巢癌經(jīng)有效治療后，其五年生存率可高達(dá)90％。因此，提高卵巢癌的早期診斷水平對(duì)于改善卵巢痛預(yù)后有重要意義。本研究采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)雙抗體夾心法檢測(cè)卵巢癌患者、良性上皮性卵巢腫瘤患

2、者、女性健康志愿者的血清中HE4、CA125的表達(dá)水平，對(duì)卵巢癌患者中不同臨床分期、不同病理類(lèi)型、不同病理分級(jí)血清中HE34水平進(jìn)行分析。分析行理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的卵巢癌患者術(shù)前、術(shù)后血清中HE4的表達(dá)水平，并與同源血清中CA125水平進(jìn)行比較，探討HE4作為腫瘤標(biāo)志物與CA125聯(lián)合檢測(cè)，用于卵巢癌早期診斷、治療效果評(píng)價(jià)的價(jià)值。
　　 方法：
　　 選擇2008年1月份至2010年7月份白求恩國(guó)際和平醫(yī)院婦產(chǎn)科收治住院

3、的卵巢癌初治患者和良性上皮性卵巢腫瘤患者，所有患者均經(jīng)術(shù)后病理確診。其中卵巢癌44例，良性上皮性卵巢腫瘤56例，女性健康志愿者40例。無(wú)菌抽取上述患者、健康志愿者空腹外周血3～4ml，置于促凝劑真空采血管。靜置約1小時(shí)待充分凝固，以4℃，3000r/min，離心1.5min，吸取上清液裝入無(wú)菌EP管中，貯存于-20℃冰箱保存待測(cè)。
　　 1、采用瑞典康乃格(ConAg)公司生產(chǎn)的HE4試劑盒，用酶聯(lián)免疫吸附(Enzymc-lin

4、ked Immunosorbent Assay，ELISA)雙抗體夾心法檢測(cè)上述血清中HE4的含量。
　　 2、各組血清CA125濃度由白求恩國(guó)際和平醫(yī)院生殖遺傳中心采用化學(xué)發(fā)光法常規(guī)測(cè)得。
　　 3、以女性健康志愿者和良性上皮性卵巢腫瘤組作參照人群，繪制ROC曲線獲得界值點(diǎn)，計(jì)算血清HE4在診斷卵巢癌中的靈敏度及特異度。比較血清中單獨(dú)HE4檢測(cè)與HE4聯(lián)合CA125檢測(cè)在卵巢癌診斷中的價(jià)值。
　　 4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方

5、法：數(shù)據(jù)結(jié)果以(中位數(shù)，四分位數(shù)間距)表示，應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，分別進(jìn)行組間計(jì)數(shù)資料比較、組間計(jì)量資料比較、診斷效能評(píng)價(jià)。雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05認(rèn)為有顯著性差異。
　　 結(jié)果：
　　 1、卵巢癌組、良性上皮性卵巢腫瘤組、女性健康志愿者組的組間比較：這三組血清中HE4的濃度分別為(373.3 pM，137.3-771.1 pM)、(43.2 pM，34.0-52.1 pM)、(50.4 pM，4

6、6.4-52.3 pM)，三組間血清中HE4水平比較采用多樣本秩和檢驗(yàn)，K-W檢定方法(Kruskal-Wallis H Test)，x2=64.5，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中卵巢癌組外周血清HE4水平明顯高于良性上皮性卵巢腫瘤組，Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(Wilcoxon rank sum test)統(tǒng)計(jì)量(z=-7.15，P<0.001)及女性健康志愿者組(z=-6.09，P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　

7、 2、卵巢癌組中不同病理類(lèi)型間血清HE4水平比較：各組血清HE4濃度分別為漿液性癌組(643.0 pM，346.2～1077.3 pM)、粘液性癌組(158.6 pM，51.3-232.5 pM)、子宮內(nèi)膜樣癌組(772.3 pM，608.2-934.9 pM)、透明細(xì)胞癌組(一)。漿液性癌組外周血清HE4水平明顯高于粘液性癌組，Wilcoxon秩和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量(z=-3.43，P=0.001<0.05)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。子宮內(nèi)膜樣癌和

8、透明細(xì)胞癌的患者樣本量分別是4例和2例，由于樣本量太少不再進(jìn)行比較。
　　 3、卵巢癌組不同分化等級(jí)間血清HE4水平比較：高分化G1級(jí)組、中分化G2級(jí)組、低分化G3級(jí)組三組血清HE4的濃度分別為(58.7 pM，31.3-210.3 pM)、(529.3 pM，115.1-812.0pM)、(609.2 pM，232.5-1080.9pM)。三組間比較采用K-W檢定方法，x2=13.4，P=0.001<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

9、，分化越低，血清HE4含量越高。
　　 4、卵巢癌組不同手術(shù)-病理分期血清HE4水平比較：依據(jù)卵巢惡性腫瘤臨床手術(shù)病理分期FIGO2000進(jìn)行分期。卵巢癌Ⅲ-Ⅳ期組血清HE4水平為(165.2 pM，45.0-483.1 pM)，顯著高于Ⅰ-Ⅱ期組(626.6 pM，231.7-1078.3pM)，Wilcoxon秩和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量(z=-2.93，P=0.003<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 5、卵巢癌術(shù)前和術(shù)后1

10、周血清HE4比較：44例卵巢癌中的22例接受了理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者，術(shù)后1周血清HE4較術(shù)前降低，術(shù)前和術(shù)后一周血清HE4的濃度分別為(372.6 pM，124.2-812.5 pM)、(194.8 pM，36.3-500.2 pM)，采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)(Wilcoxon signed-rank test)統(tǒng)計(jì)量(z=-3.98，P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 6、良性上皮性卵巢腫瘤組不同病理類(lèi)型間血

11、清HE4水平比較：漿液性囊腺瘤與粘液性囊腺瘤的血清HE4的濃度分別為(39.9 pM，33.5-49.4 pM)、(47.8 pM，37.7-56.8 pM)，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量(z=-1.54，P=0.12>0.05)，兩組間的血清HE4水平分布無(wú)顯著差異。
　　 7、血清HEA水平對(duì)卵巢腫瘤的診斷價(jià)值：應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件ROC曲線進(jìn)行分析，結(jié)果顯示HE4診斷的正確度較高。以術(shù)后病理診斷作為診斷的金標(biāo)

12、準(zhǔn)，44例卵巢癌組作為病例組，56例良性上皮性卵巢腫瘤和40例女性健康志愿者共96例作為對(duì)照組，繪制ROC曲線進(jìn)行分析，ROC曲線下面積(area under the ROC curve，AUC)為0.91，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.04，95％的近似置信參考區(qū)間為(0.83-0.98)。
　　 8、以卵巢癖組作為病例組，良性上皮性卵巢腫瘤組和女性健康志愿者組作為對(duì)照組，得出血清HE4的診斷標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)血清HE4濃度≥73.09 pM時(shí)診斷為陽(yáng)性

13、；當(dāng)血清HE4濃度<73.09 pM時(shí)診斷為陰性。此時(shí)靈敏度(sensitivity)=86.4％，特異度(specificity)=1。
　　 9、血清HE4與CA125對(duì)卵巢癌診斷的評(píng)價(jià)：以術(shù)后病理診斷作為金標(biāo)準(zhǔn)，44例卵巢癌作為病例組，56例良性上皮性卵巢腫瘤組為對(duì)照組。血清CA125≥35.0 u/ml診斷為陽(yáng)性；<35.0 u/ml診斷為陰性。血清HE4濃度≥73.09 pM時(shí)診斷為陽(yáng)性；血清HE4濃度<73.09 p

14、M時(shí)診斷為陰性。繪制ROC曲線進(jìn)行分析，血清HE4的ROC曲線下面積為0.92，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.04，CA125的ROC曲線AUC為0.98，標(biāo)準(zhǔn)誤為0.01。HE4和CA125診斷正確率分別為95.7％、90.0％均較高。血清HE4檢測(cè)特異度為1、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為1、Youden指數(shù)為0.86，均較CA125高，檢測(cè)的靈敏度為86.4％、陰性預(yù)測(cè)值為94.1％較CA125稍低。
　　 10、對(duì)血清HE4與CA125聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能進(jìn)

15、行分析，聯(lián)合靈敏度為95.5％，聯(lián)合特異度為89.6％，聯(lián)合正確率為91.4％，與單獨(dú)應(yīng)用血清HE4或單獨(dú)應(yīng)用血.清CA125相比較，二者聯(lián)合后的診斷敏感性提高。
　　 結(jié)論：
　　 1、應(yīng)用FLISA雙抗體夾心法測(cè)定卵巢癌患者血清中HE4水平明顯高于良性上皮性卵巢腫瘤患者與女性健康志愿者，并且卵巢癌患者血清HE4水平與卵巢癌的臨床病理類(lèi)型、分期、分化程度有關(guān)。
　　 2、血清HE4診斷卵巢癌的靈敏度及特異度比較