復(fù)方鹽酸吡格列酮格列美脲臨床藥代動力學.pdf

1、目的:建立HPLC-MS/MS同時檢測人血漿中吡格列酮及其代謝物酮基吡格列酮(M-III)、羥基吡格列酮(M-IV),格列美脲及其代謝物羥基格列美脲(M-I)的方法;研究復(fù)方鹽酸吡格列酮格列美脲在健康受試者體內(nèi)的藥代動力學特性,評估制劑藥物代謝動力學行為的性別差異,多次給藥的蓄積情況和聯(lián)合用藥的相互影響。
　　方法與結(jié)果:
　　1.在單次給藥組中,12名健康受試者(男女各半)分別給予1片復(fù)方鹽酸吡格列酮格列美脲片(30mg/

2、2mg,30mg/4mg);在多次給藥組中,12名健康受試者(男女各半)分別多次給予復(fù)方鹽酸吡格列酮格列美脲片(30mg/2mg);在4×4拉丁方組中,12名健康男性受試者分別給予了復(fù)方鹽酸吡格列酮格列美脲片(30mg/2mg)、單方鹽酸吡格列酮片(30mg)、單方格列美脲片(2mg)、單方鹽酸吡格列酮片+單方格列美脲片(30mg+2mg)。
　　2.給藥后的吡格列酮、M-III、M-IV、格列美脲、M-I的血藥濃度采用LC-MS

3、/MS法檢測,得出的血藥濃度時間數(shù)據(jù)經(jīng)DAS3.0.4處理,估算出相應(yīng)的藥物代謝動力學參數(shù),并對主要參數(shù)采用SPSS13.0分析軟件進行統(tǒng)計分析。
　　3.本文建立的LC-MS/MS法測定血漿中各待測物的方法,吡格列酮、酮基吡格列酮、羥基吡格列酮、格列美脲、羥基格列美脲線性范圍分別為10.22ng/ml～1704.00ng/ml、3.24ng/ml～540.00ng/ml、4.61ng/ml～768.00ng/ml、1.22ng/

4、ml～816.00ng/ml、0.65ng/ml～432.00ng/ml,線性關(guān)系良好,定量下限分別為10.22ng/ml、3.24ng/ml、4.61ng/ml、1.22ng/ml和0.65ng/ml。各待測物低、中、高三種濃度的批內(nèi)和批間精密度RSD均小于15.0％,準確度良好,均在85%～115%之間,提取回收率良好,基質(zhì)效應(yīng)均在85%～115%范圍內(nèi),穩(wěn)定性試驗表明在試驗條件下各待測物保持穩(wěn)定,符合生物樣品分析要求。
　　

5、4.單次給藥(30mg/2mg)后,M-III及M-IV的t1/2具有性別差異,其他參數(shù)無性別差異;單次給藥(30mg/4mg)后,藥物代謝動力學參數(shù)無性別差異;多次給藥后,除M-III、M-IV、格列美脲的t1/2及M-III的Tmax具有性別差異外,其余的藥代動力學參數(shù)無性別差異;與單次給藥相比,多次給藥后M-III及M-IV在體內(nèi)均有蓄積作用,其AUC(0-t)、Tmax、t1/2的差異均具有統(tǒng)計學意義;在4×4拉丁方實驗組中,單

6、獨用藥和聯(lián)合用藥后,吡格列酮和格列美脲的主要藥代動力學動力學參數(shù)的差異均無統(tǒng)計學意義。
　　結(jié)論:
　　1.該LC-MS/MS法適合復(fù)方鹽酸吡格列酮格列美脲片的臨床藥代動力學研究,方法的特異性、標準曲線、定量下限、精密度、準確度、樣品穩(wěn)定性及回收率等均符合生物樣本測定的要求。2.M-III及M-IV的代謝具有性別差異,多次給藥后M-III及M-IV在體內(nèi)均有蓄積作用,鹽酸吡格列酮和格列美脲聯(lián)合用藥時不相互影響各自在體內(nèi)的藥代