喹諾酮類藥物的熒光光譜行為及構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、該文基于電荷轉(zhuǎn)移和氫鍵進(jìn)行了喹諾酮藥物的熒光光譜行為及定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)研究,論文主要內(nèi)容如下:1.研究了氧氟沙星在乙醇中的熒光特性及在醇中與四氯苯醌的電荷轉(zhuǎn)移反應(yīng)及熒光特性,指出了氧氟沙星的給電子特性,同時(shí)確定了反映條件,最大激發(fā)波長(zhǎng)329.3nm,最大發(fā)射波長(zhǎng)474.0nm,復(fù)合比四氯苯醌:氧氟沙星=1:2,比爾定律線性范圍0.8~8×10<'-7>mol/L,最低檢出限1.84×10<'-8>mol/L.并進(jìn)行了氧氟沙星膠囊

2、的測(cè)定.2.研究了在緩沖溶液中,Mg(Ⅱ)、氧氟沙星、氨基酸(絲氨酸、亮氨酸)三元體系的熒光特性,指出金屬離子鎂對(duì)氧氟沙星的熒光具有淬滅作用,而絲氨酸和亮氨酸對(duì)氧氟沙星的熒光無(wú)明顯作用,但在三元體系中,Mg(Ⅱ)對(duì)氧氟沙星具有熒光增敏作用,說(shuō)明了三者具有協(xié)同作用.3.對(duì)18個(gè)N-1位取代的喹諾酮類藥物進(jìn)行了多元回歸構(gòu)效關(guān)系研究,用Mopac和Gauss98在個(gè)人微機(jī)上進(jìn)行了相關(guān)參數(shù)的計(jì)算,分別采用了AM1(Austin Model)和M

3、NDO(改進(jìn)的忽略雙原子微分重疊)兩種方法,回歸結(jié)果表明其主要影響因素依次為HOMO(最高分子占有軌道)、A<,1>(4-位酮基氧)、A<,2>和3-位羥基羰基氧),其中HOMO、A<,1>支持失電子機(jī)理,從總體上說(shuō)明了喹諾酮類藥物的給電子作用機(jī)理,A<,2>支持得電子機(jī)理,推測(cè)其為它和DNA的負(fù)電磷酸機(jī)團(tuán)作用.4.利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)多位取代的69個(gè)喹諾酮類藥物進(jìn)行了活性預(yù)測(cè),分別使用BP(反向傳播)、LM(LM算法)、RBF(徑向基)

4、網(wǎng)絡(luò).BP網(wǎng)絡(luò)不能得到較好的收斂結(jié)果,對(duì)LM網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)元優(yōu)化個(gè)數(shù)為15個(gè),徑向基函數(shù)的寬度選擇為1.其中徑向基網(wǎng)絡(luò)收斂速度最快,不超過(guò)100次迭代就可得到較精確的迭代結(jié)果,對(duì)訓(xùn)練集的預(yù)測(cè)正確率100﹪,其中使用AMI法得到的參數(shù)對(duì)23個(gè)預(yù)測(cè)集的預(yù)測(cè)正確率82.6﹪,MNDO法對(duì)預(yù)測(cè)集的預(yù)測(cè)正確率78.3﹪,與文獻(xiàn)相比正確率較高,前者略高于后者,支持藥物的氫鍵機(jī)理.綜上所述,開(kāi)發(fā)4-位酮氧高凈電荷且易生成氫鍵的新型喹諾酮應(yīng)是新藥研發(fā)的方向.