活性先導(dǎo)化合物毛葉假鷹爪素C衍生物的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、毛葉假鷹爪素C是從番荔枝科(Annonaceae)假鷹爪屬植物(Desmos Lour)毛葉假鷹爪根中分離得到的一種具有抗腫瘤活性的天然新骨架化合物。該化合物的體外抗腫瘤活性試驗(yàn)表明它對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有明顯的抑制作用。因此，我們選擇毛葉假鷹爪素C為先導(dǎo)化合物合成其衍生物并對(duì)其中部分化合物進(jìn)行體外抗腫瘤活性試驗(yàn)，同時(shí)對(duì)毛葉假鷹爪素C進(jìn)行了體內(nèi)抗腫瘤活性試驗(yàn)。本研究為進(jìn)一步合成新的衍生物及活性篩選等進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。 主要研究工

2、作和結(jié)果包括以下幾方面內(nèi)容： 1．根據(jù)導(dǎo)師的前期研究工作，選定毛葉假鷹爪素C為本課題的先導(dǎo)化合物，通過對(duì)該化合物進(jìn)行逆合成分析和文獻(xiàn)調(diào)研從而確定衍生物的合成路線。 2．我們選擇2,4,6-三羥基苯乙酮為起始原料，通過化學(xué)全合成的方法對(duì)毛葉假鷹爪素C進(jìn)行全合成、結(jié)構(gòu)修飾與改造，得到類似查爾酮結(jié)構(gòu)的衍生物H1-1～H1-9及H2-1～H2-5。由于查爾酮類化合物在酸性條件下易得到黃酮類化合物，而毛葉假鷹爪素C結(jié)構(gòu)與查爾酮類似

3、，故在不同酸性下進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)，得到其合環(huán)衍生物H3-1-1，H3-1，H3-2-1，H3-3-1和H3-3-2。以上共合成化合物19個(gè)，應(yīng)用<'1>HNMR對(duì)全部的化合物進(jìn)行分析，結(jié)合MS和元素分析等方法對(duì)部分化合物進(jìn)行確認(rèn)，確證了化合物的結(jié)構(gòu)。 3．為研究化合物的抗腫瘤活性，進(jìn)行了體外抗腫瘤活性初篩。采用MTT法，觀察了前期合成的10個(gè)化合物(H1-1，H1-2，H1-4，H1-5，H1-6，H2-2，H2-3，H2-4，H2

4、-5和H3-2-1)分別對(duì)腫瘤細(xì)胞HL-60(人白血病細(xì)胞株)和MOL-4(人白血病細(xì)胞株)的抑制作用。試驗(yàn)結(jié)果表明多數(shù)化合物對(duì)兩種腫瘤細(xì)胞均有活性，包括H1-1，H1-2，H1-4，H1-5，H2-2，H2-3，H2-4。H2-2在濃度為10<'-5>mol/L時(shí)對(duì)HL-60的抑制率為99.3％，是對(duì)HL-60細(xì)胞抑制率最高的化合物。H2-4在濃度為10<'-5>mol/L時(shí)對(duì)MOL-4細(xì)胞的抑制率為83.0％，是對(duì)MOL-4細(xì)胞抑制

5、率最高的化合物。初步構(gòu)效關(guān)系表明：苯環(huán)末端被溴取代使化合物活性增加；氟在苯環(huán)上取代的位置對(duì)化合物的活性有較大的影響；呋喃環(huán)替代苯環(huán)使化合物活性降低；化合物合環(huán)后活性降低。 4．體內(nèi)活性試驗(yàn)考查了觀察了毛葉假鷹爪素C在體內(nèi)對(duì)S<,180>實(shí)體瘤的生長抑制作用和毒性作用。試驗(yàn)結(jié)果表明毛葉假鷹爪素C對(duì)小鼠的移植性腫瘤S<,180>有抑制作用，并且急性毒性小。在2.5mg/lg，5mg/kg和10mg/kg三個(gè)劑量組毛葉假鷹爪素C對(duì)S<

6、,180>實(shí)體瘤的平均抑瘤率分別為30.18％，43.16％和47.02％。急性毒性試驗(yàn)顯示該化合物的LD<,50>=46.0(39.8～53.1)mg/kg。 5．在對(duì)假鷹爪屬植物中黃酮類化合物文獻(xiàn)調(diào)研時(shí)，發(fā)現(xiàn)該屬黃酮類化合物在結(jié)構(gòu)上具有以下共同特點(diǎn)：B-環(huán)無取代，A-環(huán)全取代(個(gè)別三取代)，半數(shù)以上含有甲?；抑饕渣S酮、查爾酮、雙氫黃酮三種形式存在。在對(duì)黃酮類化合物生源關(guān)系研究的基礎(chǔ)上，對(duì)本屬植物中黃酮的生物轉(zhuǎn)化進(jìn)行了探

7、討，得到這些化合物的生物轉(zhuǎn)化途徑，即：二氫黃酮以2'-羥基查爾酮為中間體形成6,8位取代基互換的異構(gòu)體；二氫黃酮在氧化酶作用下氧化形成β-羥基查爾酮；β-羥基查爾酮環(huán)合形成2-羥基二氫黃酮；2-羥基二氫黃酮脫水形成黃酮。該轉(zhuǎn)化途徑包括了該屬植物中的大多數(shù)黃酮類化合物。另一方面，我們?cè)诤铣擅~假鷹爪素C合環(huán)衍生物時(shí)得到的化合物不是設(shè)計(jì)的化合物，由于得到的產(chǎn)物與設(shè)計(jì)的化合物結(jié)構(gòu)上具有某些相似點(diǎn)，故對(duì)反應(yīng)機(jī)理亦進(jìn)行了探討。 本文在文獻(xiàn)