p38MAPK參與肢體缺血預(yù)處理誘導(dǎo)的大鼠腦缺血耐受及其機制初探.pdf

1、缺血性腦病是臨床上常見病、多發(fā)病之一，嚴(yán)重危害著人類的健康。特別是神經(jīng)細胞對缺血性損害非常敏感，長時間的缺血打擊使得神經(jīng)細胞大量死亡，難以再生，從而留下許多嚴(yán)重甚至是不可逆性的后遺癥。因此，調(diào)動機體的內(nèi)源性保護機制，提高神經(jīng)細胞對缺血性損害的抵抗力，使其在蒙受較嚴(yán)重的缺血狀態(tài)下減輕損傷，保持存活，保證恢復(fù)血液供應(yīng)后這些神經(jīng)細胞仍具有正常生理功能，是缺血性腦病治療上的一個重要策略。1990年，日本學(xué)者Kitagiwa等首先發(fā)現(xiàn)，預(yù)先給予沙

2、土鼠輕微、短時、不致引起神經(jīng)元死亡的腦缺血，可減輕再次損傷性缺血引起的CA1區(qū)神經(jīng)元死亡，此種現(xiàn)象稱為腦缺血耐受(brainischemictolerance)，提前給予的亞致死性腦缺血稱為腦缺血預(yù)處理(brainischemicpreconditioning)。但是，這種操作很難作為一種腦缺血前的預(yù)防措施進入臨床應(yīng)用。近年來，隨著缺血預(yù)處理研究的深入，發(fā)現(xiàn)并確定了遠端缺血預(yù)處理(remoteischemicpreconditionin

3、g)的保護作用。遠端缺血預(yù)處理是指預(yù)先對靶器官以外的組織或器官進行缺血預(yù)處理，使靶器官產(chǎn)生缺血耐受的現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，肢體、小腸和腎臟等器官的短暫缺血對后續(xù)的缺血再灌注心肌能產(chǎn)生保護作用。我室趙紅崗等也證實，反復(fù)3次股動脈夾閉和開放的肢體缺血預(yù)處理(limbischemicpreconditioning，LIP)可減輕隨后即刻發(fā)生的腦缺血再灌注引起的大鼠海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元延遲性死亡和凋亡，首次證實了遠隔器官缺血預(yù)處理對腦的保護作用。但

4、是，這種遠端預(yù)處理與傳統(tǒng)的腦缺血預(yù)處理是否存在相似的保護機制尚不清楚。 絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)是細胞內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，參與細胞生長、發(fā)育、分化和凋亡等一系列生理病理過程。近年來，MAPK的家族之一p38MAPK在缺血耐受誘導(dǎo)中的作用引起了廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，p38MAPK在同一器官缺血預(yù)處理的保護機制中發(fā)揮重要作用。例如：大鼠心臟4次的缺血預(yù)處理可以明顯對

5、抗后續(xù)30分鐘缺血造成的心肌損傷，而p38MAPK抑制劑SB203580能逆轉(zhuǎn)此種缺血預(yù)處理的心肌保護作用，提示p38MAPK的活化促進了心肌缺血耐受的誘導(dǎo)。在腦缺血耐受模型中，Nishimura等發(fā)現(xiàn)2分鐘的腦缺血預(yù)處理可減輕后續(xù)30分鐘致死性腦缺血引起的大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的死亡，而此種保護作用可被預(yù)先側(cè)腦室注射SB203580所阻斷，證實p38MAPK促進了腦缺血耐受中神經(jīng)元的存活。進一步研究表明，p38MAPK在一些器官的遠隔

6、器官缺血預(yù)處理的保護機制中也發(fā)揮著重要作用。如：Park等在小鼠的腎臟缺血模型中發(fā)現(xiàn)，15分鐘單側(cè)腎臟的缺血預(yù)處理可通過激活JNK和p38MAPK，對隨后對側(cè)腎臟嚴(yán)重缺血引起的損傷產(chǎn)生保護作用。也有研究表明，p38MAPK的活化在氙氣、腎上腺素、異氟醚、H2O2等整體預(yù)處理誘導(dǎo)的缺血耐受中同樣發(fā)揮重要的作用?？傊A(yù)處理保護機制的普遍性，以及p38MAPK在多種預(yù)處理中的廣泛作用，使得我們有理由設(shè)想p38MAPK也可能參與LIP誘導(dǎo)的大