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1、目的:糖尿病(diabetes mellitus,DM)可以引起視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)等多種器官并發(fā)癥,其中糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病最為嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一,其發(fā)病率逐年上升。DN早期主要的病理特點(diǎn)是腎小球基底膜增厚、腎小球系膜細(xì)胞增殖、腎小球系膜的膨脹所致的腎肥大,臨床表現(xiàn)為高濾過(guò)和微量蛋白尿。隨著病程進(jìn)展腎小球系膜基質(zhì)增加,促進(jìn)腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化,腎臟功能逐漸下降,最終導(dǎo)致終末期腎功
2、能衰竭。目前,體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白(extracellular signal regulated kinase,ERK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在糖尿病腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用。ERK可被多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子激活,介導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可以刺激血管平滑肌細(xì)胞和腎臟系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞肥大。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是
3、具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷徙,增加血管通透性的細(xì)胞因子。結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor,CTGF)是促進(jìn)纖維化的細(xì)胞因子。糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)與糖基化終末產(chǎn)物受體(advanced glycationendproducts receptor,RAGE)結(jié)合后可促進(jìn)多種細(xì)胞因子的釋放,引起血管內(nèi)皮損傷、細(xì)胞外基質(zhì)增生等病理
4、改變。AngⅡ、VEGF、CTGF、AGEs與ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路關(guān)系密切。體外實(shí)驗(yàn)己證實(shí),AngⅡ、VEGF、AGEs可以激活腎臟細(xì)胞ERK通路,促進(jìn)CTGF的表達(dá)。通絡(luò)方劑主要成分是人參、水蛭、全蝎、土鱉蟲、蜈蚣、赤芍等藥物。已有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)通絡(luò)方劑具有改善腎小球基底膜和高糖引起的氧化損傷,增加機(jī)體抗氧化能力的作用,能夠減少腎組織中AngⅡ、AGEs產(chǎn)生,但通絡(luò)方劑能否影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路目前尚不明確。本實(shí)驗(yàn)擬研究通絡(luò)方劑對(duì)STZ誘導(dǎo)的
5、糖尿病大鼠腎臟AngⅡ、VEGF、CTGF、RAGE、ERK1/2、磷酸化ERK1/2(p-ERK1/2)表達(dá)的影響,以及通絡(luò)方劑對(duì)腎臟保護(hù)作用的可能機(jī)制。
方法:SPF級(jí)成年雄性SD大鼠,體重200g±20g,隨機(jī)分組:建模組給予單次腹腔注射STZ60mg/kg,72小時(shí)后尾靜脈取血測(cè)隨機(jī)血糖,以血糖≥16.7mmol/L確定為糖尿病模型,正常組(A組)10只。糖尿病成模大鼠按隨機(jī)分為5組:糖尿病非治療組(B組)10只、
6、低劑量通絡(luò)方劑組(C組,0.5g/(kg·d))10只、中劑量通絡(luò)方劑組(D組,1.0g/(kg·d))10只、高劑量通絡(luò)方劑組(E組,2.0g/(kg·d))10只、氯沙坦組(F組,30mg/(kg·d))10只。糖尿病大鼠造模成功后適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后,按分組分別給予不同處理因素,A組和B組給予等體積生理鹽水灌胃,每日定時(shí)灌胃,持續(xù)給藥12周后處死,稱量體重,取血檢測(cè)血糖(GLU)、血脂(TG、CHOL、HDLC、LDLC)、血肌酐(B
7、CREA)、尿素氮(BUN),留24小時(shí)尿檢測(cè)尿肌酐(CREA)、尿蛋白(UPRO24)、尿微量白蛋白(UMA),取左腎稱重(KW),計(jì)算腎重/體重比(KW/BW),在透射電鏡以及HE、PAS染色后在光鏡下觀察腎臟病理改變,Elisa法檢測(cè)血清及腎臟組織中AngⅡ的含量,免疫組織化學(xué)法檢測(cè)p-ERK1/2蛋白的表達(dá),Western blot法檢測(cè)VEGF、RAGE、CTGF、ERK1/2和p-ERK1/2蛋白的表達(dá),SYBRGreen
8、real-time PCR方法檢測(cè)腎組織中的CTGF mRNA、RAGE mRNA的表達(dá)。
結(jié)果:1、造模后的各組大鼠的體重與正常組大鼠比較均明顯減輕(P<0.05),C、D、E、F治療組體重較非治療組增加,其中D組大鼠體重較B組明顯提高(P<0.05)。糖尿病造模各組腎臟肥大指數(shù)較距常對(duì)照組明顯增高(P<0.05),各糖尿病治療組腎臟肥大指數(shù)較糖尿病非治療組下降,其中D、E、F組較非治療組明顯下降(P<0.05)。2、糖
9、尿病成模各組大鼠的GLU、TG均較正常組明顯升高(P<0.05)。各糖尿病大鼠成模組HDLC、LDLC均較正常組明顯降低(P<0.05)。各糖尿病治療組大鼠與糖尿病非治療組間GLU、TG、HDLC、LDLC均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。各組大鼠CHOL無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3、糖尿病成模大鼠BUN、Ccr、UPRO24、UMA均較正常組明顯升高(P<0.05),糖尿病各治療組BUN、Ccr、UMA均較非治療組明顯降低(P<0.05),D、E、
10、F治療組24小時(shí)尿蛋白較非治療組明顯下降(P<0.05),C組UPRO24較非治療組減少但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。4、普通光鏡下觀察A組未見病理改變,B組腎小球基底膜增厚,系膜細(xì)胞增生,腎小管濁腫變性,腎間質(zhì)輕度纖維化。糖尿病各治療組較B組有不同程度改善。透射電鏡觀察可見B組基底膜增厚,足突融合,腎小球內(nèi)皮細(xì)胞斷裂,腎小管上皮細(xì)胞空泡變性、壞死,C、D、E、F組較B組病變輕。5、B、C、E、F組血清AngⅡ含量較A組明顯升高(P<0.05),D組
11、較A組升高,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各治療組均較非處理組血清AngⅡ含量明顯降低(P<0.05)。C、E組血清AngⅡ含量較F組升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),D組血清AngⅡ含量與A、F組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各糖尿病成模組大鼠腎臟組織中AngⅡ含量較正常組明顯升高(P<0.05),糖尿病各處理組腎臟AngⅡ含量均較糖尿病未處理組明顯下降(P<0.05),D、E組腎臟AngⅡ含量與F組沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。6、B、C、D、E、F組中VEG
12、F、RAGE、CTGF、p-ERK1/2蛋白均較A組明顯增加(P<0.05),C、D、E、F組VEGF、RAGE、CTGF、p-ERK1/2蛋白表達(dá)較B組減少(P<0.05),各組Total-ERK1/2蛋白表達(dá)組間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。7、D、E、F組大鼠腎臟組織中RAGE mRNA的水平較B組明顯下降(P<0.05)。D、E組大鼠腎臟組織中CTGF mRNA的水平較B組、F組明顯降低(P<0.05)。與B組相比,C組大
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