前列腺素E1改善血管性癡呆大鼠認知功能及相關(guān)血管新生機制研究.pdf

1、研究背景：血管性癡呆（Vascular Dementia，VD）是一種以認知功能障礙為主要癥狀的臨床綜合征，發(fā)病率正在逐年提高，給社會及家庭造成了沉重的負擔。VD多繼發(fā)于腦血管疾病或伴有腦血管病高危因素，且近來研究認為血管損傷和內(nèi)皮功能異常參與到VD的發(fā)生發(fā)展，尤其是丘腦、海馬及皮層缺血性改變，提示腦缺血與VD發(fā)生密切相關(guān)。海馬在學(xué)習(xí)功能中扮演著重要角色，對缺血缺氧性損傷較敏感，長期慢性腦低灌注可繼發(fā)海馬缺血缺氧性損害，進而影響其學(xué)習(xí)記

2、憶功能，與VD發(fā)生關(guān)系密切。而腦缺血后內(nèi)源性或外源性促血管生長因子如血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）的增加，可促進缺血區(qū)及缺血周圍區(qū)血管再生、改善側(cè)支循環(huán)、增加腦灌注，從而促進腦功能恢復(fù)，且癡呆患者腦脊液中VEGF亦有升高。因此我們提出或許外源性促血管再生因子可通過促進海馬組織血管再生而增加海馬組織灌注進而改善認知功能。研究認為前列腺素E1（PGE1）可通過上調(diào)VEGF的

3、表達而促進心臟血管再生，但PGE1對VD海馬組織的影響尚不清楚。
　　目的：探討PGE1對VD大鼠行為認知功能的影響及相關(guān)血管再生機制。
　　方法：SD（Sprague Dawley，SD）大鼠隨機分到假手術(shù)組、PGE1組、溶劑對照組、PGE1+VEGFR拮抗劑組，每組12只，其中PGE1組、溶劑對照組、PGE1+VEGFR拮抗劑組采用雙側(cè)頸動脈永久性結(jié)扎法（bilateral common carotid artery o

4、cclusion，BCCAO）制作VD模型，所有大鼠術(shù)后進行5天的定位航行實驗以篩選出造模成功大鼠，之后PGE1組予前列腺素E1注射液連續(xù)7天尾靜脈注射（10mg/kg/d），溶劑對照組給予等量的生理鹽水注射液注射，PGE1+VEGFR拮抗劑組在給予等劑量前列腺素 E1注射液治療的同時給予SU5416（VEGFR2特異性拮抗劑）腹腔注射（25mg/kg/d）。采用水迷宮實驗對大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能進行評價；免疫組化染色分別觀察海馬組織血管新

5、生情況；WB、RT-q PCR分別半定量測定海馬組織VEGF蛋白、VEGF mRNA的相對表達量。
　　結(jié)果：定位航行實驗結(jié)果各組平均潛伏期隨著時間的延長而呈遞減趨勢(P<0.01)，PGE1組逃避潛伏期小于溶劑對照組及PGE1+VEGFR拮抗劑組(P<0.05)，而溶劑對照組高于假手術(shù)組(P<0.05)；空間探索中，假手術(shù)組、PGE1組大鼠在原平臺位置附近來回穿梭游泳，軌跡呈“穿梭型”，而溶劑對照組及PGE1+VEGFR拮抗劑組

6、則沿著水池邊緣盲目隨機地游泳，軌跡呈“邊緣型”，各組跨越平臺次數(shù)如下：(假手術(shù)組：6.54±1.08，PGE1組：5.77±0.83，溶劑對照組：2.88±0.47，PGE1+VEGFR拮抗劑組：2.63±0.44)，其中溶劑對照組及VEGFR拮抗劑組跨越平臺次數(shù)明顯低于 PGE1組（P<0.01），而假手術(shù)組則高于溶劑對照組（P<0.01）；原平臺象限停留時間百分比如下：（假手術(shù)組：39.96％±4.43%，PGE1組：38.78%±

7、5.13%，溶劑對照組：20.42%±5.56%，PGE1+VEGFR拮抗劑組：21.08%±5.66%），其中PGE1組明顯大于溶劑對照組及PGE1+VEGFR拮抗劑組（P<0.05），而溶劑對照組小于假手術(shù)組（P<0.01）。海馬CA1區(qū)平均血管數(shù)目如下：（假手術(shù)組：8.83±0.85，PGE1組：17.24±1.65，溶劑對照組：14.54±1.02，PGE1+VEGFR拮抗劑組：13.33±1.10），其中PGE1組明顯高于溶劑

8、對照組及PGE1+VEGFR拮抗劑組（P<0.05），且溶劑對照組高于假手術(shù)組（P<0.01）。海馬組織 VEGF蛋白的相對表達量（假手術(shù)組：0.027±0.002，PGE1組：0.057±0.005，溶劑對照組：0.038±0.002，PGE1+VEGFR拮抗劑組：0.053±0.003），PGE1組及PGE1+VEGFR拮抗劑組明顯高于溶劑對照組（P<0.05），且溶劑對照組又高于假手術(shù)組（P<0.05），但PGE1組及VEGFR拮

9、抗劑組之間差別不明顯（P>0.05）。海馬組織VEGF mRNA的相對表達量如下：（假手術(shù)組：1.00±0.20，PGE1組，4.47±0.27，溶劑對照組：2.53±0.25，PGE1+VEGFR拮抗劑組：4.20±0.31），PGE1組及VEGFR拮抗劑組明顯高于溶劑對照組（P<0.05），而溶劑對照組較高于假手術(shù)組（P<0.05），但 PGE1組及 VEGFR拮抗劑組之間差別不明顯（P>0.05）。
　　結(jié)論：PGE1可通過