以AP-1為靶點(diǎn)治療銀屑病的二苯甲酮類抑制劑的設(shè)計(jì)合成及抗抑郁癥藥物阿戈美拉汀新合成路線的研究.pdf

1、銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，主要病理特征是角質(zhì)細(xì)胞增殖異常及分化不全。銀屑病的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，有多基因遺傳背景，涉及到免疫，炎癥，細(xì)胞增殖與凋亡，神經(jīng)介質(zhì)等多方面因素。銀屑病的治療目標(biāo)主要是除去皮膚損害并且防止再次復(fù)發(fā)。銀屑病的治療藥物主要有調(diào)節(jié)免疫機(jī)制的抗炎類藥物，抑制細(xì)胞分裂的抗細(xì)胞增殖類藥物，這些藥物價格便宜，但是對內(nèi)臟器官毒性太大。生物抗體能夠特異性地以免疫系統(tǒng)特定分子為靶點(diǎn)，具有相對較好的安全性，但是因

2、其有長期的慢性的免疫抑制作用，這會使患者容易感染并增加得癌癥的幾率，而且生物制劑價格昂貴，難以實(shí)際廣泛應(yīng)用。本論文將探究新的藥物作用靶點(diǎn)，并合成其小分子抑制劑。AP-1是一種轉(zhuǎn)錄因子，AP-1是由Jun-Jun二聚體或Fos-Jun二聚體構(gòu)成，能夠激活很多靶點(diǎn)基因的轉(zhuǎn)錄，這些靶點(diǎn)基因參與細(xì)胞增殖，分化，神經(jīng)元的轉(zhuǎn)導(dǎo)等。AP-1作為由有絲分裂或癌基因蛋白表達(dá)所引起的信號傳導(dǎo)的核靶，能夠激活參與細(xì)胞的分裂的蛋白的基因表達(dá)。AP-1控制各種生

3、長因子基因(如TGFa，TGF/b和IL2)的表達(dá)。抑制AP-1蛋白活性將會有效抑制細(xì)胞分化和免疫反應(yīng)，本論文以AP-1為作用靶點(diǎn)設(shè)計(jì)了二苯甲酮類小分子化合物研究開發(fā)治療銀屑病的藥物先導(dǎo)化合物，本論文共設(shè)計(jì)并合成了8個化合物，其中部分化合物在細(xì)胞水平顯示很好的抑制活性，并得到動物模型活性的印證。但是因?yàn)榛衔锏募?xì)胞毒性較大，所以化合物的設(shè)計(jì)仍需要做進(jìn)一步的改進(jìn)與修飾。本論文初步建立了銀屑病以AP-1為靶點(diǎn)的二苯甲酮類小分子抑制劑，對銀屑