基于規(guī)范的子宮內(nèi)膜癌個(gè)體優(yōu)化治療研究.pdf

1、第一部分早期年輕高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌和/或子宮內(nèi)膜不典型增生保留生育功能治療Ⅱ期臨床研究
　　目的:評(píng)估宮腔鏡下清宮術(shù)結(jié)合醋酸甲地孕酮治療早期高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌和/或子宮內(nèi)膜復(fù)雜性不典型增生過(guò)長(zhǎng)的可行性、安全性。方法:本研究為一項(xiàng)單臂、開(kāi)放性、前瞻性研究，研究對(duì)象為40歲以下高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌和/或子宮內(nèi)膜不典型增生過(guò)長(zhǎng)且有強(qiáng)烈保留生育功能愿望的初治患者。治療前所有患者接受宮腔鏡檢查，清除子宮內(nèi)膜全部病灶并排除子宮外轉(zhuǎn)移;所有

2、患者激素受體陽(yáng)性表達(dá)?？诜姿峒椎卦型?60mg/天，每12周進(jìn)行一次療效評(píng)估;腫瘤進(jìn)展或二次腫瘤評(píng)估均無(wú)效者改行手術(shù)治療，完全緩解者鞏固一個(gè)療程后進(jìn)入隨訪階段。研究的首要目的是評(píng)估醋酸甲地孕酮治療早期高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌和/或子宮內(nèi)膜復(fù)雜性不典型增生過(guò)長(zhǎng)的完全緩解率，次要目的包括毒副作用、妊娠率和復(fù)發(fā)率的評(píng)估。結(jié)果:2006年～2010年期間共計(jì)納入26例患者，其中14例為子宮內(nèi)膜癌，12例為子宮內(nèi)膜不典型增生;中位治療24周（2個(gè)療

3、程）后共計(jì)21例(80.8％)患者完全緩解，中位完全緩解時(shí)間為12周。中位隨訪32周后，6例患者復(fù)發(fā)，有不孕癥病史或多囊卵巢綜合癥的患者復(fù)發(fā)率明顯增加(P=0.040，P=0.015)。6例患者在治療結(jié)束后6-24個(gè)月復(fù)發(fā)，3例患者再次行孕激素治療后緩解，另外3例患者接受手術(shù)治療。8例患者完全緩解后計(jì)劃妊娠，5例患者妊娠，4例患者順利分娩，1例患者孕早期自然流產(chǎn)。治療過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。結(jié)論:宮腔鏡下清宮術(shù)結(jié)合醋酸甲地孕酮治療早期

4、高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌和/或子宮內(nèi)膜不典型增生安全、可行、有效;但是治療后復(fù)發(fā)率較高，所有保守治療者需要終生密切隨訪。
　　第二部分系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃術(shù)在子宮內(nèi)膜癌治療決策中的價(jià)值及可行性分析
　　目的:淋巴結(jié)清掃在子宮內(nèi)膜的治療中一直有爭(zhēng)議，且國(guó)內(nèi)少有婦科醫(yī)生對(duì)子宮內(nèi)膜癌行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃，本文探討系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃術(shù)在子宮內(nèi)膜癌治療決策中的價(jià)值以及手術(shù)的可行性。方法:對(duì)2005年1月～2008年7月在我院行全面手術(shù)分期的1

5、28例子宮內(nèi)膜癌患者的淋巴結(jié)清掃情況以及手術(shù)并發(fā)癥進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果:128例患者中19例(14.8％)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例(11.7％)，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例(8.6％)，7例患者同時(shí)出現(xiàn)盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，4例患者僅有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。15例患者因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期升級(jí)，術(shù)后需要輔以化療和/或放療;另50例早期患者因手術(shù)排除了子宮外轉(zhuǎn)移可以免去術(shù)后輔助治療。8例(6.3％)患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥，其中

6、盆腔感染3例，陰道殘端出血2例，不全性低位腸梗阻、深靜脈血栓伴淋巴囊腫和腔隙性腦梗塞各1例。中位手術(shù)時(shí)間為150分鐘，中位出血量為300ml，其中27例(21.1％)患者接受輸血治療。結(jié)論:在子宮內(nèi)膜癌患者中行系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃是安全可行的，通過(guò)全面的手術(shù)分期可以明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，準(zhǔn)確提供預(yù)后相關(guān)信息，指導(dǎo)術(shù)后輔助治療。
　　第三部分臨床早期子宮內(nèi)膜樣腺癌腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素分析:前瞻性隊(duì)列研究
　　目的:分析行全面

7、手術(shù)分期的臨床早期子宮內(nèi)膜樣腺癌患者腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及相關(guān)臨床病理因素，并進(jìn)一步探討早期子宮內(nèi)膜樣腺癌腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃的必要性。方法:前瞻性收集2006年1月～2011年12月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的所有初治行全面手術(shù)分期的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者臨床病理資料，通過(guò)單因素分析和多因素回歸分析尋求腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素。結(jié)果:2006年1月～2011年12月，共計(jì)689例臨床早期子宮內(nèi)膜樣腺癌患者在本院接受全面手術(shù)分期，61

8、例(8.9％)患者病理證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移:其中30例(49.2％)患者僅有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，21例(34.4％)患者同時(shí)有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，另外10例(16.4％)患者僅有腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（定義為孤立的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。整個(gè)隊(duì)列的腹主動(dòng)脈旁轉(zhuǎn)移率和孤立的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為4.5％和1.5％。單因素分析發(fā)現(xiàn)組織學(xué)分化3級(jí)、腫瘤最大徑≥2cm、深肌層浸潤(rùn)、宮頸實(shí)質(zhì)受累、病灶位于宮角或?qū)m底部、附件受累、淋巴血

9、管間隙浸潤(rùn)(lymph-vascular space invasion，LVSI)、血清CA125≥35IU/ml、腹腔洗液陽(yáng)性以及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，但是多因素分析僅附件受累、血清CA125≥35IU/ml和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。單因素分析發(fā)現(xiàn)富頸實(shí)質(zhì)受累、附件累及、LVSI、CA125≥35IU/ml以及腹腔洗液陽(yáng)性和孤立腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，但是多因素分析發(fā)現(xiàn)僅附件受累和

10、LVSI是孤立腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。236例局限于子宮內(nèi)膜或僅有淺肌層浸潤(rùn)的高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌患者，無(wú)1例發(fā)生腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。結(jié)論:附件受累、血清CAI25＞35IU/ml、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子;而LVSI、附件受累是孤立腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因?yàn)樾g(shù)前、術(shù)中無(wú)法正確評(píng)估這些高危因素，我們?nèi)越ㄗh所有子宮內(nèi)膜癌患者常規(guī)行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù);除非局限于子宮內(nèi)膜或僅有淺肌層浸潤(rùn)

11、的高分化子宮內(nèi)膜樣腺癌患者。有必要進(jìn)行多中心前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)上述研究結(jié)果，進(jìn)一步明確可安全省去腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃的子宮內(nèi)膜癌患者群。
　　第四部分臨床早期非子宮內(nèi)膜樣腺癌腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)價(jià)值研究
　　目的:分析行全面手術(shù)分期的臨床早期非子宮內(nèi)膜樣腺癌患者腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及相關(guān)臨床病理因素，并進(jìn)一步探討臨床早期非子宮內(nèi)膜樣腺癌患者腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃的必要性。方法:前瞻性收集2006年1月～2011年12月

12、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的所有初治行全面手術(shù)分期的非子宮內(nèi)膜樣腺癌患者臨床病理資料，通過(guò)單因素分析和多因素回歸分析探討腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素。2010年之前腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)清掃至腸系膜下動(dòng)脈水平，此后，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃范圍延伸至左腎靜脈水平。結(jié)果:2006年1月～2011年12月，共計(jì)56例患者納入本研究。中位切除盆腔淋巴數(shù)和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)術(shù)分別為21枚(10-39)和6枚（4-29枚）。19例(33.9％)患者病理證實(shí)淋巴結(jié)

13、轉(zhuǎn)移:其中2例患者僅盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，占所有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者10.5％;10例患者同時(shí)有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，占所有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者52.6％;另外7例患者僅腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)受累，全部盆腔淋巴結(jié)均陰性（定義為孤立的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），占所有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者36.8％。整個(gè)隊(duì)列的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和孤立的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為30.4％和12.5％。單因素分析發(fā)現(xiàn)深肌層浸潤(rùn)、附件受累、淋巴血管間隙浸潤(rùn)(lymph-v

14、ascular spaceinvasion，LVSI)、腹水或腹腔洗液細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性、病灶位于宮底部或?qū)m角、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或孤立的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。但是，多因素分析發(fā)現(xiàn)，僅僅盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是非子宮內(nèi)膜樣腺癌患者腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子;僅僅病灶位于宮底部或?qū)m角部位是非子宮內(nèi)膜樣腺癌患者孤立腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。結(jié)論:因?yàn)榉亲訉m內(nèi)膜樣腺癌患者腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，而術(shù)前、術(shù)中評(píng)估腹

15、主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)高危因素的正確性不高，建議所有臨床早期非子宮內(nèi)膜樣腺癌患者均行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)至腎靜脈水平。
　　第五部分早期子宮內(nèi)膜癌前哨淋巴結(jié)識(shí)別和微轉(zhuǎn)移的可行性研究
　　目的:比較、分析比較不同途徑（宮頸、漿膜下肌層、宮腔鏡下瘤周）注射示蹤劑后淋巴顯影情況、前哨淋巴結(jié)識(shí)別率以及前哨淋巴結(jié)分布位置，評(píng)估這些操作的安全性以及可行性，尋求最佳的示蹤劑注射途徑;并進(jìn)一步分析前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、微轉(zhuǎn)移率、假陰性率，探討

16、其代替?zhèn)鹘y(tǒng)的淋巴結(jié)清掃術(shù)的可行性。方法:患者隨機(jī)分為宮頸注射組、漿膜下肌層注射組以及瘤周注射組。宮頸注射組術(shù)前一天宮頸間質(zhì)四點(diǎn)注射锝膠體行淋巴造影，術(shù)中γ-探測(cè)器檢測(cè)活性淋巴結(jié)，同時(shí)術(shù)中宮頸間質(zhì)注射美藍(lán)4ml;漿膜下肌層注射組宮底部漿膜肌層四點(diǎn)以及宮頸3點(diǎn)、9點(diǎn)（自子宮峽部進(jìn)針）四點(diǎn)注射美藍(lán)共計(jì)4ml;瘤周注射組術(shù)前盆腔MRI和/或B超定位子宮內(nèi)膜病灶，術(shù)中病灶周圍漿膜下肌層四點(diǎn)注射美藍(lán)（彌漫性病灶者宮底部四點(diǎn)+宮頸2點(diǎn)注射）共計(jì)4ml

17、。切除前哨淋巴結(jié)后常規(guī)行分期手術(shù)（包括盆腔淋巴結(jié)清掃和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃）。前哨/非前哨淋巴結(jié)常規(guī)病理檢查陰性的患者，常規(guī)前哨淋巴結(jié)連續(xù)切片聯(lián)合免疫組化檢測(cè)微轉(zhuǎn)移。結(jié)果:2010年9月至2013年3月間共計(jì)納入160例合格受試者，宮頸注射組57例，漿膜下肌層注射組53例，瘤周注射組50例。三組前哨淋巴結(jié)檢出率分別為100％，96.2％和80％，瘤周注射組前哨淋巴結(jié)檢出率低于宮頸注射組和漿膜下肌層注射組。宮頸注射組锝膠體示蹤和美藍(lán)示蹤的

18、前哨淋巴結(jié)檢出率分別為91.2％和100％。如果以單側(cè)盆腔作為計(jì)量單位，三組前哨淋巴結(jié)檢出率分別為77.1％、72.6％、68.0％，宮頸注射組檢出率顯著高于后組，但是其腹主動(dòng)脈旁前哨淋巴結(jié)檢出率卻明顯低于后二組。三組患者切除的中位前哨淋巴結(jié)數(shù)均為4枚，假陰性率分別為2.0％、2.3％、0。連續(xù)切片結(jié)合AE1/3檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了18例(12.5％)淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移患者。未發(fā)現(xiàn)對(duì)锝膠體、美藍(lán)過(guò)敏病例。結(jié)論:宮頸注射示蹤劑操作簡(jiǎn)單，可重復(fù)性好，前哨淋

19、巴結(jié)檢查率高，但是腹主動(dòng)脈旁前哨淋巴結(jié)檢出率低，有一定假陰性病例，不宜在中高?；颊咧袘?yīng)用。漿膜下肌層注射示蹤劑，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，可模擬整個(gè)子宮淋巴引流情況，且前哨淋巴結(jié)檢出率高，有望替代瘤周示蹤方案;后者雖然可正確模擬子宮內(nèi)膜癌淋巴轉(zhuǎn)移途徑，無(wú)假陰性病例，但是操作相對(duì)復(fù)雜，前哨淋巴結(jié)檢出率低。對(duì)于漿膜下肌層示蹤而未發(fā)現(xiàn)卵巢血管伴行淋巴管的中高?；颊?，需要行腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃以降低假陰性率。連續(xù)切片聯(lián)合AE1/3檢測(cè)提高了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)檢出率

20、，但是其臨床意義需要進(jìn)一步研究。子宮內(nèi)膜癌前哨淋巴結(jié)示蹤活檢安全可行，有必要進(jìn)一步開(kāi)展大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床研究，探討其代替系統(tǒng)的腹膜后淋巴結(jié)清掃的可行性。
　　第六部分紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌Ⅱ期臨床研究
　　目的:觀察紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案治療晚期復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的有效率以及安全性。方法:本研究為一項(xiàng)單臂前瞻性研究。研究對(duì)象為有可評(píng)估病灶但無(wú)法手術(shù)的復(fù)發(fā)行或轉(zhuǎn)移性晚期子宮內(nèi)膜癌患者，或術(shù)后有殘留病灶

21、的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性晚期子宮內(nèi)膜癌患者。治療方案為6個(gè)療程的紫杉醇(135 mg/m2)聯(lián)合卡鉑(AUC5)化療，每3周用藥一次，每2個(gè)療程進(jìn)行一次療效評(píng)估，腫瘤進(jìn)展或不能耐受毒性者退出試驗(yàn)。結(jié)果:2009年～2012年間共計(jì)40例患者納入本研究并按照既定方案進(jìn)行治療:16例患者為初次或第二次腫瘤細(xì)胞殲滅術(shù)后有殘余腫瘤患者（A組），另外24例患者為無(wú)法手術(shù)切除的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者（B組）。最終，12例(30％)患者完全緩解，16例(40％)患者

22、部分緩解，治療有效率（完全緩解+部分緩解）為70％（95％可信區(qū)間53％～83％）。A組患者完全緩解率顯著高于B組(56.2％ VS16.67％，P=0.009)，但是兩組治療有效率無(wú)顯著差異(P=0.205)。單因素分析發(fā)現(xiàn)，殘留腫瘤≤2cm、初次化療(chemotherapy-na(i)ve)者完全緩解率較殘留腫瘤＞2cm、既往有化療史患者明顯提高(P＜0.001，P=0.011)。多因素分析發(fā)現(xiàn)，僅僅初次化療和療效相關(guān)(P=0.0

23、41)。2年總生存率和無(wú)病生存率分別為71.8％和77.6％。血液學(xué)毒性和神經(jīng)毒性是最常見(jiàn)的毒副作用:35.0％的患者出現(xiàn)Ⅲ度粒細(xì)胞缺乏，7.5％患者出現(xiàn)Ⅳ度粒細(xì)胞缺乏，10.0％患者出現(xiàn)Ⅲ度貧血，2.5％患者出現(xiàn)Ⅳ度貧血，2.5％患者出現(xiàn)Ⅲ度血小板減少，2.5％患者出現(xiàn)Ⅳ度血小板減少;5％患者出現(xiàn)Ⅲ度外周神經(jīng)毒性，4.8％患者出現(xiàn)可逆性Ⅲ度過(guò)敏反應(yīng)。部分患者出現(xiàn)不同程度嘔吐（Ⅱ度，2.5％）和心臟毒性（Ⅱ度，2.5％）。結(jié)論:紫杉醇聯(lián)