Axl在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞耐藥性和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的作用及其機(jī)制研究.pdf

1、1分類號(hào)：密級(jí)：UDC：學(xué)號(hào)：T10411201201017南昌大學(xué)專業(yè)學(xué)位博士研究生學(xué)位論文Axl在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞耐藥性和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的作用及其機(jī)制研究在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞耐藥性和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的作用及其機(jī)制研究TheRoleMechanismofAxlinDrugResistanceEpithelialtoMesenchymalTransitionofNonSmallCellLungCarcinoma吳芳吳芳培養(yǎng)單位（院、系）：南

2、昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院指導(dǎo)教師姓名、職稱：熊建萍主任醫(yī)師教授專業(yè)學(xué)位種類：臨床醫(yī)學(xué)學(xué)科專業(yè)名稱：腫瘤學(xué)論文答辯日期：2015年6月答辯委員會(huì)主席：評(píng)閱人：2015年6月1日摘要II摘要摘要近年來(lái)肺癌已經(jīng)成為世界上發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤之一。其中，非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率約占85%，臨床檢測(cè)發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率約15.6%?；熓侵委煼切〖?xì)胞肺癌的主要手段，腫瘤緩解率為40~50%。但是化療極易產(chǎn)生耐藥性，從而導(dǎo)致化療失

3、敗。因此，腫瘤耐藥性已經(jīng)成為腫瘤臨床治療的一大難題。本課題擬尋找到與腫瘤耐藥性相關(guān)的關(guān)鍵因子，探討其耐藥機(jī)制，研究克服腫瘤多藥耐藥性的方法，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。Axl是受體酪氨酸激酶(recepttyrosinekinase，RTKs)家族的一員，它的配體Gas6，是由生長(zhǎng)停滯特異性基因6（Growtharrestspecificgene6，Gas6）所編碼的蛋白分子。Axl與配體Gas6結(jié)合后能激活其自身的酪氨酸激酶活性，并激活下

4、游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而發(fā)揮其促生長(zhǎng)、生存和增殖等作用。研究發(fā)現(xiàn)Axl的異常表達(dá)，參與腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、凋亡等方面的調(diào)控，并與腫瘤細(xì)胞的惡性程度及耐藥性密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用Axl受體酪氨酸激酶抑制劑，能促使神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡并增強(qiáng)癌細(xì)胞的化療敏感性。小干擾RNA又稱沉默RNA，通常是一段由2125個(gè)核苷酸組成的雙鏈RNA，主要通過(guò)RNA干擾作用調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，RNA干擾現(xiàn)象是轉(zhuǎn)錄后水平的基因沉默，是指外源或者內(nèi)源性的雙鏈RNA可

5、引起與該RNA同源的mRNA產(chǎn)生特異性的降解，阻斷體內(nèi)特定蛋白的表達(dá)，從而使細(xì)胞表現(xiàn)為相應(yīng)基因缺失的表型。RNAi能夠抑制轉(zhuǎn)座子活性、抵御病毒入侵、參與異染色質(zhì)的形成及維持并參與調(diào)控基因表達(dá)，參與調(diào)控機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育及代謝活動(dòng)，具有重要的生物學(xué)意義，廣泛應(yīng)用于探索基因功能以及疾病的基因治療領(lǐng)域。目前，RNA干擾技術(shù)已成為新型的基因療法，通過(guò)高效特異性的阻斷特定基因的表達(dá)，廣泛應(yīng)用于腫瘤的基因治療領(lǐng)域，具有良好的治療前景。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Ep