Notch信號(hào)通路在鉑耐藥性卵巢癌細(xì)胞株中作用及機(jī)制的初步研究.pdf

1、河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)位論文使用授權(quán)及知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬承諾本學(xué)位論文在導(dǎo)師(或指導(dǎo)小組)的指導(dǎo)下，由本人獨(dú)立完成。本學(xué)位論文研究所獲得的研究成果，其知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸河北醫(yī)科大學(xué)所有。河北醫(yī)科大學(xué)有權(quán)對(duì)本學(xué)位論文進(jìn)行交流、公開和使用。凡發(fā)表與學(xué)位論文主要內(nèi)容相關(guān)的論文，第一署名為單位河北醫(yī)科大學(xué)，試驗(yàn)材料、原始數(shù)據(jù)、申報(bào)的專利等知識(shí)產(chǎn)權(quán)均歸河北醫(yī)科大學(xué)所有。河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本論文是在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特別

2、加以標(biāo)注和致謝等內(nèi)容外，文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫的研究成果，指導(dǎo)教師對(duì)此進(jìn)行了審定。本論文由本人獨(dú)立撰寫，文責(zé)自負(fù)。研究生簽名：馬夏爻露圈導(dǎo)師簽章：薯一，’羽少／∽嚳j茜曰中文摘要Notch信號(hào)通路在鉑耐藥性卵巢癌細(xì)胞株中作用及機(jī)制的初步研究摘要目的：上皮性卵巢癌(Epithelialovariancancer，EOC)是一種高度惡性的婦科腫瘤，不易早期發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)病人在診斷時(shí)即已發(fā)生局部或全身轉(zhuǎn)移。目前卵巢癌的治療方法主要為徹

3、底的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和以鉑類藥物為主的化療。卵巢癌對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性和侵襲轉(zhuǎn)移的發(fā)生使其五年生存率徘徊在30％左右，死亡率居?jì)D科惡性腫瘤之首。因此，研究耐藥性EOC的轉(zhuǎn)移機(jī)制，尋找有效的干預(yù)靶點(diǎn)顯得尤為迫切。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EpithelialMesenchymalTransition，EMT)是上皮性腫瘤發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也與化療抵抗關(guān)系密切。在EMT過程中，上皮細(xì)胞發(fā)生了典型的形態(tài)學(xué)改變，即由鵝卵石樣上皮表型轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)梭樣的

4、間質(zhì)表型；上皮標(biāo)志物Ecadherin表達(dá)降低，間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物如Vimentin、Ncadherin等表達(dá)增加，上皮細(xì)胞失去極性，細(xì)胞之間連接松散，細(xì)胞骨架重塑而獲得運(yùn)動(dòng)能力。因此，阻斷或逆轉(zhuǎn)EMT的發(fā)生有望抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)化療療效。內(nèi)源性非編碼小RNA(microRNA，miRNA)是一類由2025個(gè)核苷酸組成的短小非編碼蛋白質(zhì)的RNAs，廣泛存在于真核生物中。miRNA通過堿基配對(duì)結(jié)合到靶基因mRNA的3端非編碼區(qū)(3unt

5、ranslatedregions，YUTR)，導(dǎo)致mRNA降解或翻譯抑制，在表觀遺傳學(xué)和基因表達(dá)調(diào)控方面起到重要作用。miRNAs是上皮癌發(fā)生EMT過程的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，其中miR200家族與卵巢癌關(guān)聯(lián)較多。卵巢癌miR200c／ZEBl負(fù)反饋環(huán)路與EMT關(guān)系更密切，miR200c表達(dá)減少，增加ZEBl表達(dá)，導(dǎo)致E—cadherin表達(dá)減少，促進(jìn)EMT的發(fā)生，細(xì)胞間黏附性降低，移動(dòng)性增強(qiáng)。但是miR200c在癌細(xì)胞中的表達(dá)調(diào)節(jié)機(jī)制仍未完