凝血Ⅶ因子在顱腦創(chuàng)傷相關(guān)性凝血功能障礙的發(fā)生和治療中的作用.pdf

1、第一部分
　　研究目的:
　　通過監(jiān)測(cè)急性期單純性中重度顱腦損傷患者血漿凝血Ⅶ因子(FⅦ)水平的變化，了解FⅦ活性的變化與凝血功能障礙以及顱腦損傷后進(jìn)展性出血的關(guān)系。
　　研究方法:
　　2010至2012年期間，對(duì)急診入院的單純型中重度顱腦創(chuàng)傷患者進(jìn)行篩選，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者記錄一般情況，并進(jìn)行傷后24小時(shí)內(nèi)靜脈血標(biāo)本采集，使用ELISA試劑盒檢測(cè)血漿FⅦa活性變化，同時(shí)記錄包括凝血酶原時(shí)間(PT)、部分活化凝

2、血酶原時(shí)間(aPTT)，凝血酶時(shí)間，纖維蛋白原(FIB)，D-二聚體，和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)在內(nèi)的凝血功能指標(biāo)。顱腦創(chuàng)傷相關(guān)的凝血病定義為血小板減少（＜120000/mm3)，或INR上升(＞1.2)，或者PT延長(zhǎng)（＞40秒）。根據(jù)影像學(xué)指標(biāo)判斷顱內(nèi)出血病灶情況。通過Logistic回歸模型分析凝血功能異常以及進(jìn)展性出血與顱腦創(chuàng)傷的關(guān)系。
　　研究結(jié)果:
　　共81例患者納入研究，其中發(fā)生凝血功能障礙者44例(54.3％

3、) FⅦI的活性在伴有以及不伴有凝血功能障礙的患者中分別為85.69±34.88％和99.57％±29.37％，兩者差別顯著(p=0.041)。單純性顱腦創(chuàng)傷患者FⅦ活性＜77.5％產(chǎn)生凝血功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=5.52，95％CI1.82～16.68，p=0.03)。在存在進(jìn)展性出血與無進(jìn)展性出血的患者中，F(xiàn)Ⅶ的活性分別為70.76±18.21％和105.76±32.27％，兩者差別顯著(p＜0.001)。漸進(jìn)Logistic

4、回歸分析顯示FⅦ＜77.5％是出血病灶進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.53，95％CI1.62～12.67，p=0.004)。所有患者的死亡率為7.4％(n=6)。死亡患者中FⅦ的活性為91.44±47.19％，略低于生存患者的92.01±32.04％，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　研究結(jié)論:
　　在急性單純型中重度顱腦創(chuàng)傷患者中，F(xiàn)Ⅶ活性與凝血功能狀態(tài)密切相關(guān)，首次發(fā)現(xiàn)FⅦ活性＜77.5％是發(fā)生凝血功能障礙和發(fā)生進(jìn)展性出血的獨(dú)立

5、危險(xiǎn)因素。
　　第二部分
　　研究目的:
　　比較發(fā)生凝血功能障礙與凝血功能正常組患者在6個(gè)FⅦ多態(tài)性位點(diǎn)的差異，了解FⅦ基因多態(tài)性與凝血功能障礙的關(guān)系。
　　研究方法:
　　采取前瞻性、病例-對(duì)照研究，篩選2011年3月至2012年12月期間的急性單純型中重度顱腦創(chuàng)傷患者。采集入選患者的一般情況、診療信息以及預(yù)后信息。急性期采集患者外周靜脈血，用血液基因組DNA提取試劑盒提取外周血DNA，取2ul電泳（2

6、％瓊脂糖凝膠，120V，20分鐘）檢測(cè)提取DNA的量，紫外分光光度儀檢測(cè)DNA濃度以及純度。采取限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性-聚合酶鏈反應(yīng)(PCR-RFLP)技術(shù)檢測(cè)方法檢測(cè)FⅦ基因-323P0/P10、R353Q、-401G/T、-402G/A、-670A/C和IVS7位點(diǎn)的基因表型。探討基因多態(tài)性與單純型顱腦創(chuàng)傷后凝血功能狀態(tài)之間的關(guān)系。
　　研究結(jié)果:
　　共入選91例患者，平均年齡51.67±16.67歲。其中發(fā)生凝血功能障

7、礙者20例，凝血功能正常者77例。FⅦ基因-323P0/P10多態(tài)性PCR擴(kuò)增產(chǎn)物長(zhǎng)度為214bp和224bp，R353Q多態(tài)性PCR擴(kuò)增產(chǎn)物長(zhǎng)度為239bp，-401G/T和-402G/A多態(tài)性PCR擴(kuò)增產(chǎn)物長(zhǎng)度均為467bp，-670A/C多態(tài)性PCR擴(kuò)增產(chǎn)物長(zhǎng)度為192bp，IVS7多態(tài)性PCR擴(kuò)增產(chǎn)物長(zhǎng)度為443bp和480bp。Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn)顯示，各多態(tài)性位點(diǎn)的基因表型分布均符合Hardy-Weinb

8、erg平衡，來自同一群體。比較兩組患者的多態(tài)性分布情況顯示，-402G/A的基因多態(tài)性與凝血功能障礙的發(fā)病增加有關(guān)。隨訪分析顯示-402G/A和-670A/C基因型與患者出院時(shí)的GCS較低相關(guān)。
　　研究結(jié)論:
　　FⅦ基因多態(tài)性的分析顯示，國(guó)人-402G/A與FⅦ血漿濃度水平較低以及凝血功能障礙的發(fā)生率升高相關(guān)。
　　第三部分
　　研究目的:
　　通過臨床前瞻性隊(duì)列研究，初步探索小劑量重組活化凝血Ⅶ因子(

9、rFⅦa20mcg/kg)對(duì)顱腦外傷相關(guān)性凝血功能障礙的干預(yù)以及治療的作用。
　　研究方法:
　　篩選急診入院的伴凝血功能障礙的單純型顱腦創(chuàng)傷患者，將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者按照糾正凝血功能異常的療法分為2組，一組在急性期接受早期小劑量rFⅦa(20mcg/kg)治療，另一組接受常規(guī)血制品治療糾正凝血功能異常。通過72小時(shí)的觀察，并對(duì)患者進(jìn)行隨訪，比較兩組治療期間凝血功能指標(biāo)的恢復(fù)情況、不良反應(yīng)、住院成本和預(yù)后的差異。
　　

10、研究結(jié)果:
　　共納入86例患者，其中rFⅦa治療組27例，常規(guī)治療組59例。統(tǒng)計(jì)分析顯示，rFⅦa治療組與常規(guī)治療組的INR糾正程度分別為0.29±0.23和0.11±0.39，兩者差異顯著(p=0.01)。兩組72小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)腦梗死病灶幾率分別為7.2％（2例）和8.5％（5例），兩者無顯著差異;兩組均未報(bào)道深靜脈血栓(DVT)的發(fā)生。隨訪30天死亡率在治療組和對(duì)照組分別為22.2％（6例）和32.2％（19例）。兩者無顯著差異