吲達(dá)帕胺凍干口腔崩解片的研制.pdf

1、目的：口腔崩解片(Orally disintegrating tablets)，簡(jiǎn)稱口崩片，是近年來研發(fā)的一種固體制劑，遇唾液后約10～60s即能迅速崩解、分散，患者無需或僅需少量水便可順利服下藥物。尤其適用于兒童、老人、吞咽有困難的病人及特定無水的情況用藥。與普通制劑相比，具有服用方便、吸收快、生物利用度高、對(duì)消化道黏膜刺激性小等優(yōu)點(diǎn)，因此受到廣泛關(guān)注。 目前口腔崩解片的制備工藝主要有噴霧干燥法、固態(tài)溶液技術(shù)、濕法制粒壓片法、

2、直接壓片法和冷凍干燥法等五種方法。其中前二種制備方法因工藝技術(shù)和操作過程復(fù)雜，成本高，設(shè)備要求嚴(yán)格等限制，工業(yè)化生產(chǎn)可行性不強(qiáng)。濕法制粒壓片和直接壓片法采用普通壓片設(shè)備，工藝簡(jiǎn)單，但對(duì)輔料要求嚴(yán)格，常加入大量的填充劑和高效崩解劑，導(dǎo)致最終口感較差。冷凍干燥法是將加入藥物和凍干保護(hù)劑的溶液通過低溫減壓，將水分直接升華除去。所得凍干產(chǎn)物富含空隙，在口腔內(nèi)遇唾液能迅速溶解或崩解。 方法：通過單因素考察確定以麥芽糖糊精為凍干保護(hù)劑，明膠

3、溶液為粘合劑，吲達(dá)帕胺與PEG6000形成固體分散體，采用冷凍干燥法制備吲達(dá)帕胺凍于口崩片。采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選優(yōu)化工藝，選擇明膠溶液濃度、麥芽糖糊精用量、吲達(dá)帕胺與：PEG6000形成固體分散體時(shí)的比例為影響因素，分別選取3個(gè)不同水平，按L9(34)正交試驗(yàn)優(yōu)化工藝，綜合評(píng)價(jià)口崩片硬度和崩解時(shí)限，通過極差分析和方差分析，確定口崩片的最佳制備工藝。對(duì)制成的口崩片進(jìn)行質(zhì)量控制研究，主要考察了有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限、硬度、含量均勻度和溶出度等一

4、系列制劑規(guī)定的檢查項(xiàng)目，還考察了臨界相對(duì)濕度和殘留水分。 在文獻(xiàn)和預(yù)試驗(yàn)基礎(chǔ)上，建立吲達(dá)帕胺含量測(cè)定的高效液相色譜分析方法。色譜條件為：色譜柱：Kromasil C18，4.6×250mm；流動(dòng)相：磷酸鹽溶液(2g磷酸二氫鉀，3ml磷酸，3.5ml三乙胺溶于1000ml水)-乙腈-甲醇=55:40:5；檢測(cè)波長(zhǎng)：240 nm；流速：1.0 ml·min-1；進(jìn)樣量：20μl。 體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)：以Beagle犬為試驗(yàn)動(dòng)

5、物，隨機(jī)分為兩組，分別口服給予吲達(dá)帕胺凍干口崩片和市售吲達(dá)帕胺片，洗脫一周后進(jìn)行交叉試驗(yàn)。用高效液相色譜法測(cè)定其給藥后不同時(shí)間的血藥濃度，測(cè)定結(jié)果用非隔室模型進(jìn)行處理，計(jì)算各種藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 結(jié)果：對(duì)正交試驗(yàn)進(jìn)行極差和方差分析，確定吲達(dá)帕胺凍干口崩片的最佳處方為0.5％明膠溶液，20％麥芽糖糊精，藥物與PEG6000(1:10)形成固體分散體。 吲達(dá)帕胺口崩片有關(guān)物質(zhì)、溶出度和含量均勻度(A+1.80S=4.24)均符

6、合規(guī)定；崩解時(shí)限為(12.4±3.2)s，硬度為(17.2±2.9)N，臨界相對(duì)濕度為49.5％。殘留水分為(2.56±0.45)％。 吲達(dá)帕胺口崩片HPLC含量測(cè)定方法的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)結(jié)果：吲達(dá)帕胺保留時(shí)間為9.28min，方法回收率為100.3％～101.0％，日內(nèi)精密度RSD為0.07％～1.52％，日間精密度RSD為1.33％～1.52％，符合藥典規(guī)定，該方法能準(zhǔn)確測(cè)定凍干口崩片中的吲達(dá)帕胺含量。凍干產(chǎn)物對(duì)濕度敏感，應(yīng)該

7、嚴(yán)格控制生產(chǎn)及貯存時(shí)環(huán)境的濕度。在高溫、強(qiáng)光照射條件下，口崩片的性狀、含量及溶出度均無明顯變化，表明吲達(dá)帕胺口崩片對(duì)光和熱均穩(wěn)定。穩(wěn)定性試驗(yàn)于60℃放置3月后，取樣做溶出度及含量測(cè)定，結(jié)果無明顯變化。 吲達(dá)帕胺凍干口崩片(試驗(yàn)組)和吲達(dá)帕胺片(對(duì)照組)在Beagle犬體內(nèi)的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)為：達(dá)峰時(shí)間分別為(1.59±0.04)h和(2.71±0.08)h；峰濃度分別為(6.10±0.32)μg·ml-1和(5.89±0.44

8、.)μg·ml-1；AUC0-∞分別為(89.66±8.34)μg·h-1·ml-1和(67.58±2.56)μg·h-1·ml-1；MRT分別為(18.91±1.32)h和(16.80±0.90)h。統(tǒng)計(jì)分析表明兩者AUC之間有顯著性差異(p＜0.05)，和對(duì)照組相比，試驗(yàn)組的相對(duì)生物利用度為132.7％。 結(jié)論：以麥芽糖糊精、明膠溶液、藥物與PEG6000形成的固體分散體制備的吲達(dá)帕胺凍干口崩片體外釋藥快，重現(xiàn)性好。同時(shí)建立