卵巢早衰的遺傳學(xué)病因分析和PTEN抑制劑對(duì)卵巢的作用及其安全性研究.pdf

1、卵巢是女性獨(dú)特又重要的器官，主要功能是分泌性腺激素和產(chǎn)生健康成熟的卵子。卵巢功能惡化是一個(gè)逐漸進(jìn)展的過程，臨床上根據(jù)基礎(chǔ)血清卵泡刺激素(Follicle-stimulatinghormone，F(xiàn)SH)水平將女性分為卵巢功能正常(＜10IU/L)、卵巢功能低下（≥10IU/L且≤40IU/L）和卵巢早衰(Prematureovarianfailure，POF)(＞40IU/L)。美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)因而提出了原發(fā)性卵巢功能不全(Primary

2、ovarianinsufficiency，POI)的概念，涵蓋了卵巢功能低下和POF，體現(xiàn)了疾病的進(jìn)展性和多樣性。
　　 POF是卵巢功能惡化的終末階段，是指女性40歲前因性腺功能衰竭出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)，伴有促性腺激素水平升高、雌激素水平降低等內(nèi)分泌異常和生殖器官萎縮等圍絕經(jīng)期表現(xiàn)。目前已發(fā)現(xiàn)的POF發(fā)病機(jī)制包括染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常、基因突變、自身免疫性疾病和醫(yī)源性因素等，但多數(shù)病因不清者屬于“特發(fā)性卵巢早衰”。第一章分別通

3、過POF患者的染色體核型分析、PTEN基因序列研究、SKP2-P27信號(hào)通路研究和全基因組關(guān)聯(lián)分析4個(gè)方面探討了POF的遺傳學(xué)病因。結(jié)果顯示，X染色體尤其是Xq13-27是POF患者最常見的染色體核型異常位點(diǎn);首次發(fā)現(xiàn)PTEN基因不是中國漢族POF患者的常見病因;首次發(fā)現(xiàn)SKP2-P27信號(hào)通路不是中國漢族POF患者的常見病因和首次發(fā)現(xiàn)POF的遺傳易感新區(qū)域8q22.3。這些研究結(jié)果為進(jìn)一步研究POF的病因和臨床治療對(duì)策提供了線索和幫助

4、。
　　 基礎(chǔ)研究是為了更好的服務(wù)于臨床，因此我們積極開展以POF和卵巢功能低下患者的臨床對(duì)策為導(dǎo)向的理論研究。當(dāng)女性具備POF的易感性，如存在某個(gè)已知POF相關(guān)基因的突變等遺傳因素，應(yīng)鼓勵(lì)其盡早生育。對(duì)于暫無生育計(jì)劃的女性，卵巢組織冷凍不失為一個(gè)理想的選擇。卵巢組織中絕大部分卵泡是原始卵泡，而這些原始卵泡尚未激活和發(fā)育成熟，不能直接用于體外受精。另外，目前POF在臨床上尚無有效的治療手段，而研究顯示卵巢功能低下甚至POF患者的

5、卵巢內(nèi)仍存在數(shù)量不等的原始卵泡。因此如何利用原始卵泡使其激活進(jìn)一步發(fā)育至可受精的成熟卵泡成為一個(gè)亟需解決的難題。最近研究發(fā)現(xiàn)PTEN抑制劑培養(yǎng)小鼠和人類卵巢組織能促進(jìn)原始卵泡激活，并使之發(fā)育到成熟卵泡。但PTEN抑制劑應(yīng)用的安全性尚未得到評(píng)估。第二章利用小鼠模型進(jìn)一步研究了PTEN抑制劑對(duì)于激活小鼠卵巢內(nèi)原始卵泡的作用及其作用的安全性，以期為臨床上POF的預(yù)防和不孕治療提供理論基礎(chǔ)。研究結(jié)果顯示，PTEN抑制劑可以作為一種安全有效的技術(shù)

6、，促進(jìn)卵巢內(nèi)原始卵泡激活并使之進(jìn)一步發(fā)育至健康成熟卵泡。
　　 相比POF，卵巢功能低下患者在臨床上更常見，且很多進(jìn)展為POF。卵巢功能低下這一階段可能是部分患者進(jìn)展到POF前實(shí)現(xiàn)生育的最后機(jī)會(huì)，她們的治療同樣值得關(guān)注。卵巢功能低下患者在輔助生殖治療中用藥劑量大、花費(fèi)高、效果差，如何提前預(yù)測(cè)其卵巢反應(yīng)和妊娠結(jié)局具有十分重要的意義。第三章研究了基礎(chǔ)血清睪酮水平對(duì)卵巢功能低下患者在輔助生殖治療中的預(yù)測(cè)價(jià)值。分析結(jié)果顯示，基礎(chǔ)血清睪酮