伽瑪?shù)吨委熜g(shù)后頑固性腫瘤周圍腦水腫的結(jié)構(gòu)和分子變化以及促腎上腺皮質(zhì)激素的治療作用.pdf

1、目的：觀察經(jīng)立體定向放射外科技術(shù)(旋轉(zhuǎn)式伽瑪?shù)?治療后常規(guī)脫水治療無效的繼發(fā)性頑固性腫瘤周圍腦水腫(PTBE)的組織結(jié)構(gòu)及相關(guān)分子變化，觀察了促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)對伽瑪?shù)吨委熜g(shù)后常規(guī)脫水治療無效的頑固性PTBE患者的治療作用；同時，初步探索伽瑪?shù)吨委熜g(shù)后繼發(fā)性頑固性PTBE形成機(jī)制。
　　 方法：收集浙江省人民醫(yī)院神經(jīng)外科和伽瑪?shù)吨委熤行氖罩蔚?9例接受伽瑪?shù)吨委熀蟀l(fā)生繼發(fā)性PTBE且常規(guī)脫水治療無效的腦腫瘤患者的臨床資

2、料，并對其中在接受伽瑪?shù)吨委熐霸心[瘤部分切除術(shù)、PTBE治療過程中出現(xiàn)明顯的脫水藥物依賴現(xiàn)象，或停藥后短期內(nèi)即出現(xiàn)嚴(yán)重PTBE，或無法耐受長期靜脈注射治療而進(jìn)行二次開顱手術(shù)的16例患者的組織學(xué)標(biāo)本，進(jìn)行詳細(xì)的組織學(xué)和分子生物學(xué)對比研究。
　　 HE染色觀察接受二次手術(shù)的頑固性PTBE患者伽瑪?shù)缎g(shù)前與術(shù)后組織病理學(xué)變化，透射電鏡觀察頑固性PTBE患者腫瘤組織及血管超微結(jié)構(gòu)變化，免疫組化法觀察頑固性PTBE患者伽瑪?shù)缎g(shù)前與術(shù)后腫瘤

3、組織增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及水通道蛋白(AQP)表達(dá)，分析上述分子與繼發(fā)性頑固性PTBE發(fā)生的相關(guān)性，結(jié)合組織結(jié)構(gòu)變化初步探討伽瑪?shù)吨委熜g(shù)后繼發(fā)性頑固性PTBE形成機(jī)制。
　　 觀察ACTH對伽瑪?shù)缎g(shù)后發(fā)生繼發(fā)性頑固性PTBE的治療作用，比較ACTH與地塞米松(DXM)、甲基潑尼松龍(MPD)等臨床一線治療藥物對繼發(fā)性頑固性PTBE患者水腫指數(shù)(PTBE-EI)影響的差異，同時檢測ACTH治療對

4、患者血液生化指標(biāo)的影響，初步評價ACTH作為伽瑪?shù)吨委熜g(shù)后繼發(fā)性頑固性PTBE治療替代藥物的潛力。
　　 結(jié)果：
　　 1.HE染色光鏡下檢查發(fā)現(xiàn)，伽瑪?shù)吨委熜g(shù)后繼發(fā)性頑固性PTBE患者中轉(zhuǎn)移性腦腫瘤的病灶明顯壞死并伴有炎性細(xì)胞浸潤，腦膜瘤主要表現(xiàn)為腫瘤間質(zhì)顯著增生；星形細(xì)胞瘤的病理變化呈多樣性，可見腫瘤壞死、間質(zhì)增生和囊性病變，血管壁纖維樣壞死變性，偶可見血管內(nèi)血栓形成；海綿狀血管瘤均表現(xiàn)為部分管腔閉塞、微小血栓形成和

5、毛細(xì)血管增生，偶可見少量瘤內(nèi)出血。
　　 2.透射電鏡檢查結(jié)果表明伽瑪?shù)吨委熜g(shù)后繼發(fā)性頑固性PTBE患者的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞大多變扁平、皺縮，窗孔明顯，胞質(zhì)內(nèi)吞噬小體數(shù)量增多，部分內(nèi)皮細(xì)胞間連接處縫隙增大，偶可見連接中斷，部分腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞呈類圓形，胞體內(nèi)可見數(shù)量不等的棒狀小體，細(xì)胞排列雜亂。
　　 3.免疫組化檢測表明：16例伽瑪?shù)吨委熜g(shù)后繼發(fā)性頑固性PTBE患者伽瑪?shù)吨委熐癙CNA染色陽性13例，其中11例PCN

6、A-PI≥1％，2例PCNA-PI<1％，其余陰性；伽瑪?shù)吨委熀驪CNA染色陽性11例，其中4例.PCNA-PI≥1％，7例PCNA-PI<1％，其余陰性；卡方檢驗(yàn)結(jié)果表明伽瑪?shù)吨委熐昂驪CNA表達(dá)無顯著差異。
　　 16例伽瑪?shù)吨委熜g(shù)后繼發(fā)性頑固性PTBE患者伽瑪?shù)吨委熐癡EGF染色陽性9例，其中4例呈低水平的陽性表達(dá)，其余陰性；伽瑪?shù)吨委熀骎EGF染色5例陽性細(xì)胞數(shù)≥5％，但呈低水平的陽性表達(dá)，其余陰性；卡方檢驗(yàn)結(jié)果表明伽瑪

7、刀治療前后VEGF表達(dá)無顯著差異。
　　 6例星形細(xì)胞瘤伽瑪?shù)吨委熜g(shù)后繼發(fā)性頑固性PTBE患者伽瑪?shù)吨委熐癆QP-1、AQP-4和AQP-9的表達(dá)分別為5.66±0.78，3.89±0.43和1.32±0.20，伽瑪?shù)吨委熀蠓謩e為4.99±0.57，4，01±0.57和1.66±0.31；伽瑪?shù)吨委熐昂驛QP-1、AQP-4和AQP-9表達(dá)無顯著差異(P>0.05，t-test)。
　　 4.79例接受伽瑪?shù)吨委熀蟀l(fā)生繼

8、發(fā)性PTBE且常規(guī)脫水治療無效的腦腫瘤患者中，39例接受DXM治療：治療前PTBE-EI為3.3～4.9(3.17±1.39)，治療后頭痛等癥狀有明顯改善，但PTBE-EI增高至5.1～9.8(7.16±1.91)。DXM治療前后PTBE-EI有顯著差異(P<0.01，t-test)，其原因可能與腫瘤病灶伽瑪?shù)吨委熀蟛≡羁s小、相應(yīng)時間放射性腦水腫的出現(xiàn)以及因藥物副作用而停藥，或減小藥物劑量等因素有關(guān)。
　　 31例(包括14例D

9、XM治療后停藥發(fā)生嚴(yán)重PTBE患者)接受MPD治療：治療前PTBE-EI為3，8～7.4(5.26±1.93)，治療后降至2.7～5.1(3.88±1.56)，MPD治療前后PTBE-EI有顯著差異(P<0.05，t-test)。但停藥兩周后又升高至4.1～8.2(6.24±1.76)。
　　 46例(包括治療停藥后再次出現(xiàn)嚴(yán)重PTBE的17例DXM患者和6例MPD患者)接受ACTH治療：治療前PTBE-EI為4.7～9.6(7

10、.01±1.83)，治療后一月為1.1～2.9(2.07±0.62)，治療前后的PTBE-EI有顯著差異(P<0.05，t-test)，三月后可能因病灶縮小PTBE-EI略有升高，為1.7～3.2(2.23±0.90)，與治療前相比仍有顯著差異(P<0.05，t-test)。
　　 三組療效比較：DXM組有效率為20.5％(8/39)，分別有14例和17例患者在完全停藥后1個月內(nèi)再次出現(xiàn)嚴(yán)重腦水腫反應(yīng)而接受MPD和ACTH治療。

11、MPD組有效率為61.3％(19/31)，但12例患者完全停藥后再次出現(xiàn)嚴(yán)重腦水腫反應(yīng)時間較短，僅約2周。ACTH組有效率與MPD組近似，為67.4％(31/46)，其中22例(47.8％)患者因病灶基本消失、局部軟化灶形成或因水腫基本消退，而無法測算PTBE-EI；9例(19.6％)患者因停藥后再次出現(xiàn)嚴(yán)重PTBE給予原劑量ACTH治療無法耐受進(jìn)行開顱病灶切除手術(shù)；15例(32.6％)出現(xiàn)嚴(yán)重頭痛等癥狀給予ACHT治療1-2個月后，逐

12、漸減量至臨床上癥狀緩解，或影像學(xué)檢查腦水腫基本消退后停藥?？ǚ綑z驗(yàn)結(jié)果表明，ACTH療效強(qiáng)于DXM，差異具有顯著性(P<0.01)；ACTH療效與MPD無顯著性差異(P>0.05)。
　　 結(jié)論：
　　 1.伽瑪?shù)缎g(shù)后繼發(fā)性頑固性PTBE組織病理變化包括：與立體定向放射外科技術(shù)直接相關(guān)的血管壁纖維樣壞死變性、血栓形成以及腫瘤間質(zhì)和微小血管增生，導(dǎo)致局部微循環(huán)紊亂和受阻；血腦屏障本身的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能受損，導(dǎo)致腫瘤病灶及其內(nèi)

13、皮細(xì)胞的基質(zhì)(基底膜)與血液成分(包括一些血管活性物質(zhì))以及浸潤的炎性細(xì)胞產(chǎn)生直接接觸，從而進(jìn)一步加劇PTBE，這可能是伽瑪?shù)吨委熜g(shù)后繼發(fā)性頑固性PTBE的形成機(jī)制之一。
　　 2.伽瑪?shù)吨委熜g(shù)后繼發(fā)性頑固性PTBE組織PCNA、VEGF、AQP-1、AQP-4以及AQP-9的表達(dá)與伽瑪?shù)吨委熜g(shù)前無顯著性差異，提示伽瑪?shù)吨委熜g(shù)后繼發(fā)性頑固性PTBE有其特有的形成機(jī)制，與上述分子表達(dá)相關(guān)性甚小，不同于一般腫瘤源性腦水腫的形成機(jī)制。