PP2A在ATRA、ATO誘導APL細胞分化與凋亡過程中作用的實驗研究及ATRA、ATO治療APL的臨床觀察.pdf

1、南京中醫(yī)藥大學博士學位論文PP2A在ATRA、ATO誘導APL細胞分化與凋亡過程中作用的實驗研究及ATRA、ATO治療APL的臨床觀察姓名：徐喜慧申請學位級別：博士專業(yè)：中西醫(yī)結合指導教師：歐陽建20080501PF2A在ATRA、ATe誘導APL細胞分化與凋亡過程中作用的實驗研究及ATRA、ATe治療APL的臨床觀察細胞形態(tài)學，細胞遺傳學和分子水平都有其特點95％的APL具有特異的染色體易位t(15；17)(q22；q21)，形成特有

2、的PML／RARo【融合基因ATRA和AT0是目前治療APL最有效的藥物NB4細胞株是來源于急性早幼粒細胞白血病(acutepromyelocyticleukemia，APL)的細胞株，它對ATRA治療敏感，而MR2細胞是來源于對ATRA耐藥的NB4細胞株研究顯示，PP2A的抑制劑OKA可加強ATRA誘導的早幼粒細胞白血病HL60細胞株分化，因此PP2A可能也參予了ATRA誘導的NB4細胞分化MR2細胞對ATRA是耐藥的，PP2A是否參

3、予其信號傳導需進一步研究三氧化二砷(arsenictrioxide，ATO)是天然存在的一種劇毒物質，為中藥砒霜的主要成分對于APL細胞，它具有劑量依賴的雙重活性，低濃度時誘導APL細胞分化，高濃度時誘導細胞凋亡實驗及臨床均表明APL細胞對ATO敏感，包括ATRA耐藥的APL細胞，因此其作用機制與ATRA不同因此是否PP2A在兩種藥物作用中的參與機制具有不同點呢本研究中，我們以NB4和MR2細胞為研究對象，觀察在ATRA、AT0誘導其分

4、化和／或凋亡過程中，及在PP2A抑制劑存在的情況下，兩細胞株PP2A活性及其亞基表述的變化，并探討PP2A與MR2細胞對ATRA耐藥的關系本研究主要內容包括三個方面：①研究ATRA誘導NB4細胞、MR2細胞分化過程中PP2A活性與表達的變化，探討PP2A活性與MR2細胞株發(fā)生耐藥的關系；②研究AT0誘導的NB4、MR2細胞凋亡過程中PP2A活性與表達的變化；③觀察ATRA聯合ATO雙誘導緩解方案與單用ATRA誘導緩解方案治療APL療效及

5、副作用的差異，并探討緩解后采用聯合ATRA，AT0和化療的序貫療法對患者長期生存的影響第一部分：PP2A在ATRA誘導NB4、MR2細胞株分化過程中的變化及與耐藥的關系【摘要1目的：研究ATRA誘導NB4細胞、MR2細胞分化過程中PP2A活性與表達的變化，探討PP2A活性與MR2細胞株發(fā)生耐藥的關系方法：選用ATRA、岡田酸(Okadaicacid，OKA)、ATRAOKA分別作用于NB4和MR2細胞，采／司MTT法測定細胞增殖率，瑞特