三氧化二砷誘導(dǎo)APL細(xì)胞凋亡和分化的機(jī)制研究.pdf

1、上海第二醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文三氧化二砷誘導(dǎo)APL細(xì)胞凋亡和分化的機(jī)制研究姓名：蔡循申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：內(nèi)科學(xué)(血液病學(xué))指導(dǎo)教師：王振義2001.4.1測PML—RAR儀／PML融合蛋白等多種技術(shù)手段，研究As20，誘導(dǎo)APL細(xì)胞凋亡的機(jī)制。陸果顯示，As203可明顯誘導(dǎo)NB4和MR2細(xì)胞株△帥下降，而不＼、能誘導(dǎo)HL一60和U937細(xì)胞株△甲m下降。巰基還原劑一二巰基蘇糖醇(DTT)顯著抑制As：03誘導(dǎo)NB4和MR2細(xì)胞株△帥下

2、降與細(xì)胞凋亡。^r～谷氨酰半胱氨酸合成酶抑制劑(buthioninesulfoximine，BSO)可增強(qiáng)As203誘導(dǎo)I拘AWm下降與細(xì)胞凋亡。As20，誘導(dǎo)NB4細(xì)胞凋亡過程中caspase3涮tg，該效應(yīng)可被DTT抑制。DTT可抑制As203降解PMLRARo【_／PML融合蛋白。以上結(jié)果說明As：0，可能通過以下機(jī)制誘導(dǎo)APL細(xì)胞凋亡：與胞內(nèi)含巰基的蛋白交聯(lián)使其氧化，迸而促進(jìn)線粒體△Ym下降，活化caspase3，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋

3、亡。As20。還可通過巰基氧化降解PML—RARⅨ／PML融合蛋白，可能其降解也參與As：0，誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。As20。明顯誘導(dǎo)MDA產(chǎn)生，但不被DTT抑制。MDA是自由基作用于細(xì)胞膜脂質(zhì)的氧化產(chǎn)物，其增多說明As：0，可誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生，但DTT抑制As：O。誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡時，其含少，由此推測自由基參與As：0，誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，但不是主要環(huán)節(jié)其次，以ATRA敏感的APL細(xì)胞株NB4、急性粒細(xì)胞自血病(M2)細(xì)胞株HL一60與ATRA耐藥