手性藥物沙美特羅的合成及分析.pdf

1、沙美特羅是由葛蘭素史克公司研制的一種藥效持久，選擇性高的β2-腎上腺受體興奮劑，具有藥效強(qiáng)，作用時間久，肺外不良反應(yīng)小，耐受性小等特點，是目前治療哮喘病最為理想的藥物。2003年該藥物為全球銷售領(lǐng)先的十大藥物之一。有研究表明沙美特羅的兩個對映體效用有所區(qū)別：(S)-沙美特羅對β2-腎上腺受體的親和性約為(R)-沙美特羅的七分之一，但是(S)-沙美特羅對β2-腎上腺受體的選擇性卻比(R)-沙美特羅高出四倍。此外單一構(gòu)型的沙美特羅相比外消旋

2、的沙美特羅表現(xiàn)出較少的不良反應(yīng)。因此研究高效合成沙美特羅光學(xué)異構(gòu)體的方法具有重要意義。 本文對沙美特羅的全合成工藝進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化。縮短工藝路線，提高各反應(yīng)的產(chǎn)率，降低操作難度。同時利用核磁共振法，氣相色譜法，液相色譜法，氣質(zhì)分析，液質(zhì)分析等方法分析各中間體。 沙美特羅有一個手性中心，具有兩個光學(xué)對映體。本文中設(shè)計合成新配體S，S-DiMeTsDPEN。該配體與釕金屬配位制得手性催化劑，以甲酸鈉為氫源，在水相中反應(yīng)得到單

3、一構(gòu)型的沙美特羅關(guān)鍵中間體。利用同一配體催化合成藥物福莫特羅等手性中間體，也取得較高的光學(xué)純度的中間體。 外消旋化合物，各個光學(xué)對映體的理化性質(zhì)非常相似，常規(guī)分析方法難以實現(xiàn)分離、分析。本文摸索手性拆分條件，拆分手性配體。在光學(xué)純度分析工作中采用柱前衍生，利用核磁共振光譜儀，液相色譜儀成功分析各個對映體的光學(xué)純度。 在分析各藥物關(guān)鍵手性中間體的實驗中，采用不同手性固定相液相色譜柱，摸索分析條件，分析手性中間體的光學(xué)純度。