手性藥物左乙拉西坦的合成工藝研究.pdf

1、左乙拉西坦是第二代乙酰膽堿激動劑，作為治療局限性、全身性、原發(fā)性、繼發(fā)性癲癇病的手性新藥，在新一代抗癲藥中，由于藥效高、耐受性好，成為目前應(yīng)用最廣泛的新型抗癲藥物。
　　本論文研究中，首先以丁酸為原料合成2-氯丁酸;然后由2-氯丁酸發(fā)生甲酯化、氨解、氨化反應(yīng)后得到外消旋化2-氨基丁酰胺;經(jīng)過將其化學(xué)拆分得到左乙拉西坦的重要中間體
　?。⊿)-2-氨基丁酰胺;最后讓它與4-氯丁酰氯環(huán)合制備出左乙拉西坦。
　　首先以工業(yè)中

2、廉價的二氯亞砜作催化劑，加入自由基捕獲劑做助催化劑，催化氯氣與丁酸發(fā)生氯代反應(yīng)，最高收率為96.5％，選擇性為99.7％。該反應(yīng)最佳溫度為120℃，物料比為n（丁酸）∶n（二氯亞砜）=10∶1，n(Cl2)∶n(O2)=40∶20(ml/min)，反應(yīng)時間為28h;然后以制備的2-氯丁酸為原料3％mol濃硫酸做催化劑在甲醇中發(fā)生甲酯化反應(yīng)，處理后收率為96.7％;然后將2-氯丁酸溶于甲醇，先于常壓通氨反應(yīng)4h，再于加壓條件通氨至0.4M

3、Pa后回流反應(yīng)8h，處理得到2-氨基丁酰胺，收率最高為89.6％;再對2-氨基丁酰胺進行化學(xué)拆分及無用構(gòu)型的外消旋化，得到（S)-2-氨基丁酰胺單程拆分收率為33.5％，外消旋化回收率為87.2％;最后，以光學(xué)純的（S)-2-氨基丁酰胺鹽酸鹽和4-氯丁酰氯為原料在無水的強堿條件下反應(yīng)制備出左乙拉西坦，反應(yīng)溫度為-10℃，收率最高為67.6％。路線總收率為19.6％（不包含外消旋化和二次拆分）。
　　本工藝路線中的原料工業(yè)上廉價常用