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文檔簡介
1、道路交通事故嚴(yán)重威脅著人類的生命健康,已成為世界首位公共衛(wèi)生問題。交通傷中胸部撞擊傷死亡率高,而肺是主要受累器官,肺損傷程度已成為直接影響道路交通傷患者預(yù)后和救治的突出問題,是決定傷后生存質(zhì)量的重要因素。 急性肺損傷(Acutelunginjury,ALI)是閉合性胸部創(chuàng)傷后常見的繼發(fā)性損傷,最終可能導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征(Acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)。阻止ALI向ARDS發(fā)展是成
2、功防治ARDS的關(guān)鍵,也是當(dāng)前研究的重要課題。在ALI中,微血管內(nèi)皮細(xì)胞,作為氣血屏障的主要構(gòu)成成分,不僅是損傷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的作用靶細(xì)胞,而且是這種反應(yīng)的積極參與者,對(duì)肺血管內(nèi)皮通透性、氣血交換有重要影響。研究顯示,細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白(F-actin)的重組和含量變化在內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加中扮演重要作用。以上研究結(jié)果為尋找ALI治療靶點(diǎn)提供了新思路。我們設(shè)想通過抑制微血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架重組,改善血管內(nèi)皮屏障狀態(tài),遏制液體及蛋白滲漏,阻止肺水腫
3、發(fā)生、發(fā)展,可能為ALI的治療帶來有益的效果。 本課題選擇急性肺損傷為研究對(duì)象,從車載動(dòng)物實(shí)車碰撞致ALI實(shí)驗(yàn)入手,從整體、器官、細(xì)胞和分子水平較系統(tǒng)地研究微血管內(nèi)皮細(xì)胞在ALI中的作用;探討了二磷酸果糖、參附對(duì)ALI大鼠的治療效果及其作用機(jī)制。 其主要研究方法和結(jié)論如下: 1.應(yīng)用車輛/生物碰撞實(shí)驗(yàn)平臺(tái),實(shí)車搭載動(dòng)物,進(jìn)行不同碰撞方式、不同碰撞速度的實(shí)車碰撞實(shí)驗(yàn),從整體和器官水平對(duì)車載動(dòng)物車輛碰撞致傷進(jìn)行觀察和
4、分析。結(jié)果顯示,碰撞速度和碰撞方式是影響動(dòng)物傷情的兩個(gè)關(guān)鍵因素;車速越快動(dòng)物傷情越重,死亡率越高;動(dòng)物受到正面直接碰撞時(shí),其傷情較側(cè)面或角度碰撞更加嚴(yán)重;腹腔實(shí)質(zhì)臟器被撞擊破裂、大量失血致嚴(yán)重的失血性休克,是動(dòng)物傷后早期(30min內(nèi))死亡的直接原因;動(dòng)物創(chuàng)傷后常常導(dǎo)致急性肺損傷;ALI一般不會(huì)引起動(dòng)物早期死亡,但是ALI是撞擊致動(dòng)物臟器損傷的主要表現(xiàn)形式之一,是影響動(dòng)物存活的重要因素。 2.實(shí)車搭載動(dòng)物,應(yīng)用車輛/生物碰撞實(shí)驗(yàn)
5、平臺(tái),進(jìn)行50km/h速度正向?qū)嵻嚺鲎矊?shí)驗(yàn),復(fù)制胸部撞擊致ALI動(dòng)物模型,從器官水平對(duì)車載動(dòng)物實(shí)車碰撞致肺損傷進(jìn)行觀察和分析,結(jié)果顯示,動(dòng)物前胸部受到撞擊導(dǎo)致中度至重度肺損傷,主要表現(xiàn)為肺出血和肺水腫,此動(dòng)物肺損傷模型傷情穩(wěn)定、重復(fù)性好,是研究道路交通事故致ALI的較好大動(dòng)物模型。 3.胸部撞擊致急性肺損傷,ALI的主要病理變化為肺組織上皮細(xì)胞和肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,肺泡壁斷裂和肺間質(zhì)水腫;通過肺組織熒光素鈉檢測、動(dòng)脈血?dú)夥治鲆?/p>
6、及肺組織ACE活性檢測證實(shí),肺微血管通透性增加,從而導(dǎo)致了肺組織氣-血交換障礙、缺氧、二氧化碳潴留和酸中毒;動(dòng)物表現(xiàn)為低氧血癥、呼吸窘迫和紫紺。 為降低實(shí)驗(yàn)成本,我們應(yīng)用BIM-Ⅲ型生物撞擊機(jī),以350kPa驅(qū)動(dòng)壓力對(duì)大鼠右側(cè)上胸壁進(jìn)行致傷,復(fù)合靜脈注射內(nèi)毒素復(fù)制了肺挫傷復(fù)合內(nèi)毒素血癥肺損傷模型,該模型重復(fù)性好,傷情穩(wěn)定。此模型在ALI表現(xiàn)上與車輛碰撞家豬胸部肺損傷模型具有相似性,為繼續(xù)研究肺損傷治療奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。 4
7、.應(yīng)用BIM-Ⅲ型多功能生物撞擊機(jī)以200kPa驅(qū)動(dòng)壓力對(duì)培養(yǎng)在硅膠膜彈性培養(yǎng)皿上的肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞(PMVEC)進(jìn)行致傷,建立出PMVEC牽張損傷模型,是對(duì)創(chuàng)傷性ALI進(jìn)行體外研究的較好模型。 5.在建立大鼠創(chuàng)傷性ALI和PMVEC牽張損傷模型基礎(chǔ)上,從肺組織和PMVEC能量代謝、通透性、微血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)、組織和細(xì)胞培養(yǎng)上清液超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、乳酸脫氫酶(LDH)的活性以及細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白F-act
8、in損害等方面對(duì)損傷機(jī)制進(jìn)行了探討,結(jié)果顯示,肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后,LDH的活力、MDA含量顯著增高,SOD活力降低;提示,創(chuàng)傷后缺血缺氧、氧自由基的大量產(chǎn)生、脂質(zhì)過氧化對(duì)細(xì)胞損傷起重要作用。細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察,光鏡下可見部分內(nèi)皮細(xì)胞懸浮,共聚焦顯微鏡可見F-actin結(jié)構(gòu)重組排列紊亂,透射電鏡下可見線粒體腫脹及凋亡形態(tài)學(xué)改變。 6.在研究損傷機(jī)制基礎(chǔ)上,應(yīng)用二磷酸果糖(FDP)和參附對(duì)牽張聯(lián)合內(nèi)毒素?fù)p傷的PMVEC和ALI大鼠進(jìn)
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