氟氯西林在健康受試者體內(nèi)對(duì)CYP3A和P-糖蛋白的作用及與MDR1C3435T-G2677T（A）的關(guān)系.pdf

1、目的：考察在健康受試者體內(nèi)氟氯西林對(duì)CYP3A和P-糖蛋白的作用，以及MDR1已知單倍型對(duì)CYP3A、P-糖蛋白的基礎(chǔ)活性和被氟氯西林誘導(dǎo)程度的影響。 方法：采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片斷長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)的方法對(duì)MDR1 3435位和2677位進(jìn)行基因分型。篩選5名單倍型為3435CC/2677GG的受試者；5名3435TT/2677TT；2名3435CC/2677AA；試驗(yàn)采用雙周期對(duì)照設(shè)計(jì)，不同基因型的受試者于

2、試驗(yàn)第一天前晚禁食，試驗(yàn)當(dāng)日早上空腹口服7.5mg咪達(dá)唑侖和100mg他林洛爾，分別于0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24小時(shí)采5mL外周靜脈血，保存直至樣品檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)第二天至第八天受試者一天四次服用氟氯西林，每次500mg。第九天前晚禁食，早上空腹口服7.5mg咪達(dá)唑侖，100mg他林洛爾和500mg氟氯西林，于上述采血點(diǎn)各采5mL外周靜脈血，保存直至樣品檢測(cè)。用質(zhì)譜檢測(cè)體內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)咪達(dá)唑

3、侖，以及30分鐘時(shí)咪達(dá)唑侖的代謝產(chǎn)物1-OH咪達(dá)唑侖的血藥濃度，以藥代學(xué)參數(shù)和30分鐘時(shí)1-OH咪達(dá)唑侖與咪達(dá)唑侖濃度的比值為指標(biāo)，分析氟氯西林對(duì)CYP3A的作用；用高效液相色譜檢測(cè)各時(shí)間點(diǎn)的他林洛爾的血藥濃度，以藥代學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，分析氟氯西林對(duì)P-糖蛋白的作用。 結(jié)果：咪達(dá)唑侖的AUC<,0> <,24>以及AUC<,0< 分別由341.73±110.12，346.13±110.01 改變?yōu)?218.02±56.84，211.

4、92±56.76(P<0.05)，Tmax 由0.57±0.10縮短至0.34±0.05(P<0.05)，另外30分鐘的1-OH MDZ濃度與MDZ濃度的比值由4.30±0.75增大到8.16±1.39(P<0.05)。他林洛爾的AUC<,0> <,24>以及AUC<,0> 分別由4170.61±963.49，5122.00±1494.4改變?yōu)?900.70±628.30．3143.73±638.30(P<0.05)，Cmax由539.

5、77±85.24降低到391.26±63.95(P<0.05)。服用氟氯西林前，CC/GG,TT/TT,CC/AA三種單倍型的咪達(dá)唑侖和他林洛爾的 AUC<,0>分別為212.98±35.80，391.20±172.44，168.10±46.27；4473.71±1109.73，3516.12±546.10，8757.43±5635.41，P值均>0.05。用服用氟氯西林前后的咪達(dá)唑侖和他林洛爾的AUC<,0>．的差值比上服用氟氯西林前

6、的咪達(dá)唑侖的AUC<,0> 作為指標(biāo)，上述三種基因型對(duì)CYP3A和P-糖蛋白的誘導(dǎo)程度分別為：0.15±0.09，0.45±0.40，0.45±0.45；P值均>0.05。 結(jié)論：我們的研究揭示了常規(guī)劑量的氟氯西林對(duì)CYP3A和P-糖蛋白均有顯著的誘導(dǎo)作用，提示臨床醫(yī)生今后在使用氟氯西林時(shí)，應(yīng)注意藥物的相互作用，特別是長(zhǎng)期使用比較大劑量的時(shí)候。 CC/GG,TT/TT，CC/AA三種單倍型個(gè)體的CYP3A和P-糖蛋白的基礎(chǔ)活性沒(méi)