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文檔簡介
1、本文主要從以下幾方面進行論述:
第一部分 hENT1與胰腺癌吉西他濱化療耐藥的關(guān)系
胰腺癌發(fā)病隱匿、進展快、惡性度高、預后極差,發(fā)病率和死亡率幾乎相同?;熌退幨悄壳耙认侔┭芯康钠款i,尋找化療耐藥標記物,預測個體化療療效,制定個體化化療方案是改善胰腺癌患者預后的重要手段。hENT1是吉西他濱進入細胞的主要轉(zhuǎn)運體,有文獻報道其可能與胰腺癌化療耐藥性相關(guān)。然而,目前關(guān)于hENT1與胰腺癌關(guān)系的基礎(chǔ)研究尚不系統(tǒng),臨床研究方
2、面受患者選擇、hENT1檢測等影響,結(jié)論多不統(tǒng)一。本研究擬通過體外及體內(nèi)實驗系統(tǒng)探索hENT1與胰腺癌細胞表型的關(guān)系,并分析腫瘤組織hENT1表達量與胰腺癌患者吉西他濱化療預后的關(guān)系。
研究目的:
探索hENT1與胰腺癌細胞表型的關(guān)系,分析腫瘤組織hENT1表達量與胰腺癌患者吉西他濱化療預后的關(guān)系。
研究方法:
檢測已有胰腺癌細胞株hENT1表達量。選擇hENT1表達量較高的細胞株進行hENT1基
3、因沉默,hENT1表達量較低的細胞株進行hENT1基因過表達,構(gòu)建穩(wěn)定過表達/沉默hENT1基因的穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞株及相應陰性對照株。檢測hENT1基因?qū)σ认侔┘毎鲋场⒒熋舾行?、遷移、侵襲的調(diào)控作用。構(gòu)建裸鼠皮下種植瘤模型,進一步檢測hENT1對胰腺癌細胞化療耐藥的作用。進行回顧性臨床研究,通過免疫組化檢測胰腺癌組織hENT1表達量,分析其與胰腺癌患者臨床病理學資料的關(guān)系。
研究結(jié)果:
已有6株胰腺癌細胞中,T3M4細胞
4、hENT1表達量較低,Panc-1細胞hENT1表達量較高。選取T3M4細胞進行hENT1基因過表達,Panc-1細胞進行hENT1基因沉默,構(gòu)建穩(wěn)定過表達hENT1基因的T3M4細胞株及其陰性對照株,構(gòu)建穩(wěn)定沉默hENT1基因的Panc-1細胞株及其陰性對照株。上調(diào)hENT1基因可以增加細胞吉西他濱化療敏感性,沉默hENT1基因可以減低細胞吉西他濱化療敏感性。hENT1基因?qū)τ诩毎鲋场⑦w移和侵襲無明顯影響。體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn)上調(diào)hENT
5、1表達可以增強吉西他濱化療敏感性。在臨床研究方面,44例患者的腫瘤組織hENT1染色均值為119.4。以該均值為分界,定義染色小于或等于120的為hENT1低表達組,染色大于120的為hENT1高表達組。發(fā)現(xiàn)腫瘤組織hENT1表達水平和患者預后相關(guān),hENT1高表達患者的無瘤生存時問及總體生存均明顯長于hENT1低表達患者(21.75,95%CI18.45-25.04VS12.48,95%CI10.12-14.85)(15.44,95%
6、CI11.26-14.85VS8.24,95%CI6.69-9.78)。多因素分析發(fā)現(xiàn)hENT1表達量是預后的獨立危險因素(HR0.1695%CI,0.04-0.59P=0.006)。
研究結(jié)論:
胰腺癌細胞hENT1表達量和胰腺癌吉西他濱化療預后相關(guān),hENT1有望成為胰腺癌吉西他濱化療耐藥預測指標。
第二部分 CREPT與胰腺癌細胞生物學行為的關(guān)系
胰腺癌發(fā)病隱匿、惡性度高、預后極差。胰腺癌在
7、全部腫瘤死亡原因中排名第四,5年生存率小于5%。除胰腺癌化療耐藥外,缺乏有效的預后指標是困擾胰腺癌臨床研究的又一難題。有報道稱,CREPT(cell-cycle related and expression-elevated protein in tumor)可能與部分消化道腫瘤預后相關(guān)。但CREPT基因與胰腺癌的關(guān)系還未見報道,本研究擬通過體外及體內(nèi)實驗,系統(tǒng)探究CREPT對于胰腺癌細胞生物學行為的影響。
研究目的:
8、 探究CREPT對于胰腺癌細胞生物學行為的影響。
研究方法:
檢測已有胰腺癌細胞株CREPT表達量,構(gòu)建穩(wěn)定過表達/沉默CREPT基因的穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞株,檢測CREPT對胰腺癌細胞增殖、化療敏感性、遷移、侵襲的調(diào)控作用。通過裸鼠皮下種植瘤實驗,檢測CREPT基因?qū)σ认侔┘毎w內(nèi)增殖的影響。
研究結(jié)果:
通過檢測已有胰腺癌細胞中CREPT表達量,發(fā)現(xiàn)T3M4細胞CREPT表達量較高,MIA細胞CREPT
9、表達量較低。通過沉默和上調(diào)目標細胞株CREPT基因,構(gòu)建穩(wěn)定過表達CREPT基因的MIA細胞株及其對照株,和穩(wěn)定沉默CREPT基因的T3M4細胞株及其對照株。體外實驗中發(fā)現(xiàn):CREPT可以增加胰腺癌細胞吉西他濱化療耐藥性,沉默CREPT基因可以減低細胞增殖,降低細胞遷移和侵襲能力。上調(diào)CREPT基因?qū)τ诩毎鲋?、細胞遷移和侵襲能力無明顯影響;在體內(nèi)實驗中發(fā)現(xiàn),沉默CREPT基因可以明顯減緩小鼠皮下種植瘤生長,上調(diào)CREPT基因?qū)τ谛∈笃?/p>
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