一遺傳性并指（趾）多指（趾）家系的致病基因篩選分析.pdf

1、背景：
　　先天性并指（趾）畸形（Syndactyly,SD）是最常見的先天性手足畸形之一，主要表現(xiàn)為相鄰指（趾）間骨性或軟組織融合。先天性并指（趾）畸形有多種表現(xiàn)形式。1978年，Temtamy和McKusick將其分為五種類型,其中II型SD為并指（趾）多指（趾）癥(Synpolydactyly,SPD），主要臨床特征為第3/4指并指和（或）第4/5趾并趾，伴有部分或完全多指（趾）畸形，手部畸形的患者可伴有通貫手表現(xiàn)。在目前已

2、知的五種SD亞型中，SPD表現(xiàn)最多樣化，常為不完全外顯且外顯率不同,可以獨(dú)立發(fā)生，也可作為綜合征的一部分出現(xiàn)，為一種常染色體顯性遺傳性疾病。Malik和Grzeschik根據(jù)臨床特征將SPD分為三種類型。
　　1.SPD1：典型表型，主要特征為手的中軸并、多指及足的后軸并趾；
　　2.SPD2：輕微表型，主要特征為手的中后軸并、多指及足的后軸并趾；
　　3.SPD3：罕見型，主要特征為手的中軸并、多指和足的后軸并、多趾

3、。SPD的分子遺傳學(xué)研究始于1995年。目前所開展的關(guān)于人類先天性并指（趾）多指（趾）畸形的研究，主要是通過(guò)對(duì)典型家系進(jìn)行基因連鎖分析，將候選基因在染色體的特定區(qū)帶進(jìn)行定位、克隆。
　　目的：
　　本研究將對(duì)一個(gè)典型的并指（趾）多指（趾）畸形家系的臨床表型進(jìn)行系統(tǒng)的分析。通過(guò)外顯子組測(cè)序技術(shù)初步確定該家系可能的致病基因和突變，探討該家系可能的致病基因。
　　方法：
　　1.通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查，收集該家系成員手足圖片、骨

4、骼影像資料，繪制遺傳圖譜，分析該家系臨床表現(xiàn)、臨床分類以及遺傳方式。
　　2.收集該家系中2例患者及1例正常人的外周靜脈血，提取出脫氧核糖核酸（Deoxyribonucleic Acid,DNA），交由深圳華大基因研究院進(jìn)行外顯子組測(cè)序。
　　3.家系分析和統(tǒng)計(jì)分析用來(lái)鑒定SNP和Indel、過(guò)濾高頻多態(tài)性位點(diǎn)和確定候選致病基因。
　　結(jié)果：
　　1.該家系患者手足畸形主要表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)第3/4指并指，雙側(cè)或單

5、側(cè)第5趾多趾，部分患者伴有通貫手。
　　2.該家系無(wú)法明確地歸為Malik和Grzeschik等對(duì)SPD的三類分類標(biāo)準(zhǔn)的其中一類,為SPD1與SPD2的混合型。該家系為常染色體顯性遺傳疾病，家系成員間表現(xiàn)為不同的外顯率和復(fù)雜程度。
　　3.通過(guò)外顯子組測(cè)序技術(shù)，得到本家系3個(gè)個(gè)體平均測(cè)序深度為50X的測(cè)序數(shù)據(jù)。通過(guò)信息分析方法，排除了目前所有已知的致病突變并初步確定了84個(gè)可能的致病基因突變，但在其他家系成員中的驗(yàn)證仍是必需