手性高效液相色譜研究N-α位取代環(huán)酰胺化合物的立體穩(wěn)定性.pdf

1、手性藥物的不同構(gòu)型對(duì)映體可能會(huì)顯示不同的藥理和毒副作用。研究手性藥物的立體穩(wěn)定性與其對(duì)映體純度分析一樣重要。1992年，美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)提出在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中要求描述手性藥物的立體化學(xué)特性的指導(dǎo)方針。近年來(lái)，我國(guó)的食品藥品監(jiān)督管理局也作出了相應(yīng)規(guī)定，明確指出手性藥物構(gòu)型的穩(wěn)定情況是手性藥物制劑劑型選擇時(shí)需要考慮的重要因素。
　　N-α位活潑次甲基取代環(huán)酰胺類(lèi)化合物中的手性碳原子的立體穩(wěn)定性對(duì)于相關(guān)的吡咯環(huán)或哌啶環(huán)生物堿

2、合成、環(huán)狀氮雜半縮醛與活潑亞甲基試劑反應(yīng)以及催化氮α位碳-碳鍵形成反應(yīng)的對(duì)映選擇性控制具有重要的學(xué)術(shù)意義。本實(shí)驗(yàn)室在開(kāi)發(fā)含α-取代的氮環(huán)結(jié)構(gòu)的天然生物堿不對(duì)稱(chēng)合成產(chǎn)物的色譜拆分研究時(shí)，觀察到不同的N-α位活潑次甲基取代環(huán)酰胺類(lèi)化合物具有不同的立體穩(wěn)定性，如2-(2'-N-Cbz-吡咯烷)-1，3-二酮在常溫下會(huì)發(fā)生對(duì)映體轉(zhuǎn)化。為了深入探討，本論文在設(shè)計(jì)合成10個(gè)結(jié)構(gòu)相似的外消旋環(huán)酰胺化合物的基礎(chǔ)上，采用手性液相色譜法對(duì)其進(jìn)行對(duì)映體拆分與

3、對(duì)映異構(gòu)化研究。
　　本論文共分為四章:
　　第一章為文獻(xiàn)綜述。主要介紹手性藥物立體穩(wěn)定性的研究意義，立體穩(wěn)定性研究方法，以及對(duì)映體互變速率常數(shù)的測(cè)定方法。詳述了各種動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)研究方法，特別是動(dòng)態(tài)氣相色譜法和動(dòng)態(tài)液相色譜法的研究進(jìn)展和主要應(yīng)用。在文獻(xiàn)綜述的基礎(chǔ)上，提出了本論文的研究設(shè)想。
　　第二章以4個(gè)立體易變環(huán)酰胺化合物作為研究對(duì)象，開(kāi)展對(duì)映異構(gòu)化研究。首先，以動(dòng)態(tài)液相色譜、經(jīng)典動(dòng)力學(xué)-手性色譜檢測(cè)等方法，探討溫度

4、對(duì)于對(duì)映體互變速率常數(shù)的影響。根據(jù)阿倫尼烏斯和艾倫方程計(jì)算互變過(guò)程的轉(zhuǎn)化能壘(ΔG≠)、焓變(ΔH≠)、熵變(ΔS≠)等熱力學(xué)參數(shù)。其次，在流動(dòng)相中添加少量的三氟醋酸(TFA)、二乙胺(DEA)，考察流動(dòng)相酸、堿添加劑對(duì)色譜拆分行為及對(duì)映體異構(gòu)化的影響。結(jié)果表明:TFA的加入會(huì)使環(huán)酰胺保留時(shí)間略有提前，峰型有所改善，對(duì)映體轉(zhuǎn)化速率略有降低，但總體來(lái)說(shuō)變化不大。而DEA的加入會(huì)使保留因子明顯增加，其中化合物4&5，分離有所改善，對(duì)映體轉(zhuǎn)化

5、受到抑制，異構(gòu)化能壘升高。
　　第三章以6個(gè)立體穩(wěn)定（室溫下未發(fā)生對(duì)映異構(gòu)化現(xiàn)象）的N-α位活潑次甲基取代酰胺類(lèi)化合物為研究對(duì)象，系統(tǒng)探討它們?cè)诓煌腔苌锸中怨潭ㄏ嗌系牟鸱中袨?。結(jié)合前面4個(gè)立體易變環(huán)酰胺化合物的色譜拆分結(jié)果，進(jìn)一步探討環(huán)酰胺分子結(jié)構(gòu)對(duì)其立體穩(wěn)定性的影響。在采用理論計(jì)算對(duì)這些目標(biāo)化合物分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化的基礎(chǔ)上，以multiwfn軟件計(jì)算得到分子軌道、表面靜電勢(shì)等分子結(jié)構(gòu)信息，分析探討相關(guān)的色譜保留與色譜拆分的機(jī)

6、理。
　　第四章為碩士期間另一部分研究工作—手性香料香芹酮和乙酸蘇合香酯的液相色譜拆分及其對(duì)映體純度測(cè)定。香芹酮和乙酸蘇合香酯是2種重要的食品用手性香料，它們的香味特征與其對(duì)映體構(gòu)型及對(duì)映體含量有關(guān)。因此，對(duì)這類(lèi)手性香料進(jìn)行色譜拆分不僅在分析鑒定香料、開(kāi)發(fā)食用香精配方、食品分析，而且在香料科學(xué)的基礎(chǔ)研究方面也具有重要的意義。本章采用新型的直鏈淀粉-三（（S)-α-甲基苯基氨基甲酸酯）手性固定相(Chiralpak AS-H柱)，系