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1、背景和目的:
原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上第五大惡性腫瘤,是導(dǎo)致死亡的第三大惡性腫瘤。在我國肝癌是僅次于肺癌的惡性腫瘤,其發(fā)病率占全國惡性腫瘤發(fā)病的10.03%,死亡率占全國惡性腫瘤死亡的14.56%。目前臨床上針對(duì)肝癌患者的主要治療方式有手術(shù)切除、肝移植術(shù)、介入治療、分子靶向藥物等。手術(shù)治療是原發(fā)性肝癌最主要的治療方式之一,包括肝切除術(shù)及肝移植術(shù),由于該病起病隱匿,多
2、數(shù)患者發(fā)現(xiàn)較晚或合并肝硬化,肝癌患者可以行手術(shù)治療的比例約為50%。伴隨著科技的發(fā)展,以肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)為主的微創(chuàng)介入治療技術(shù)的療效得到了肯定。TACE是目前不能接受手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者的首選治療方式之一。然而,TACE并不能使腫瘤病灶全部壞死,尤其是對(duì)多處肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶、腫瘤包膜內(nèi)外浸潤(rùn)等有一定限度,殘留腫瘤通過側(cè)支循環(huán)的建立,常會(huì)導(dǎo)致術(shù)后
3、復(fù)發(fā)及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移,這也是影響其遠(yuǎn)期療效的主要原因。
肝癌是一種富血管的惡性腫瘤,血管生成在腫瘤生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移中起著重要作用。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是目前已知最重要的促血管生成的關(guān)鍵因子之一。VEGF家族成員包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長(zhǎng)因子(placenta growth factor, PLGF)。目前已發(fā)現(xiàn)
4、的VEGF受體有3種,即血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1(vascularendothelial growth factor receptor-1,VEGFR-1/Flt-1),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2,VEGFR-2/Flk-1),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-3(vascular endothelial growth factor receptor-3,VE
5、GFR-3/Flk-4)。PLGF具有促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞的增殖、促進(jìn)血管的生成、刺激內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移,及促進(jìn)擴(kuò)增、促腫瘤生長(zhǎng)及增加通透性等作用。PLGF在誘導(dǎo)血管生成和維持血管結(jié)構(gòu)中起著十分重要的作用。VEGFR-2所介導(dǎo)的VEGF信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的刺激作用最強(qiáng),能刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。VEGFR-2在腫瘤血管生成和增加血管通透性中起著重要的作用。PLGF與VEGFR-2已被證實(shí)與肝癌、非小細(xì)胞肺癌、大腸癌、胃癌等多種腫瘤的發(fā)
6、生發(fā)展及預(yù)后相關(guān)。
相對(duì)于病理組織及活檢,檢測(cè)外周血清或血漿具有極大的優(yōu)勢(shì):容易取材、重復(fù)性好、檢測(cè)方便、且能實(shí)時(shí)反映療效。根據(jù)巴塞羅那(barcelona clinicliver cancer,BCLC)分期系統(tǒng),針對(duì)中晚期患者只能采用如肝動(dòng)脈化療栓塞等介入治療及靶向藥物治療,因此這類患者如欲采用組織進(jìn)行檢測(cè)并不符合實(shí)際,而采用外周血具有臨床可操作性。目前尚沒有有效的生物學(xué)指標(biāo)可以早期檢測(cè)出肝癌及判斷治療效果,因此我們需
7、要從機(jī)制方面及分子特征方面挑選生物學(xué)標(biāo)記物,為肝癌患者的診斷、治療及預(yù)后提高可靠而有效的指標(biāo),促進(jìn)肝癌的個(gè)體化治療。
因此本研究通過采用ELISA方法分別檢測(cè)肝癌患者、肝硬化及正常人血漿中PLGF及血清VEGFR-2的濃度,分析HCC患者行TACE前后PLGF及VEGFR-2的變化,血漿PLGF及血清VEGFR-2濃度與肝癌患者臨床病理資料的相關(guān)性,旨在①、探討肝癌、肝硬化患者、正常人血漿PLGF及血清VEGFR-2濃度的
8、差異,分析PLGF及VEGFR-2能否作為肝癌的診斷指標(biāo);②、探討血漿PLGF及血清VEGFR-2濃度與肝癌患者的臨床病理資料的相關(guān)性,分析血漿PLGF及血清VEGFR-2與肝癌患者的預(yù)后關(guān)系,判定PLGF及VEGFR-2能否作為肝癌患者的預(yù)后指標(biāo)。
方法:
1、選取2008年10月-2012年4月在廣東省人民醫(yī)院行TACE治療的43例HCC患者,同時(shí)選取肝硬化及健康成年人各25例作為對(duì)照組。采用酶聯(lián)免疫吸附
9、實(shí)驗(yàn)(ELISA)方法檢測(cè)肝癌患者、肝硬化患者及健康成年人血漿PLGF濃度,同時(shí)分析各組的差異;檢測(cè)肝癌患者行TACE術(shù)前1-3天及術(shù)后4周血漿PLGF濃度,并分析差異;分析術(shù)前血漿PLGF濃度與臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系,判定血漿PLGF濃度能否作為反應(yīng)肝癌患者的預(yù)后指標(biāo)。
2、選取2008年10月-2012年4月在廣東省人民醫(yī)院行TACE治療的69例HCC患者,同時(shí)選取肝硬化及健康成年人各25例作為對(duì)照組。采用酶聯(lián)免疫吸
10、附實(shí)驗(yàn)(ELISA)方法檢測(cè)肝癌患者、肝硬化患者及健康成年人血清中的VEGFR-2濃度,同時(shí)分析各組的差異;檢測(cè)肝癌患者行TACE術(shù)前1-3天及術(shù)后4周血清VEGFR-2濃度,并分析差異;分析術(shù)前血清VEGFR-2濃度與臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系,判定血清VEGFR-2濃度能否作為反應(yīng)肝癌患者的預(yù)后指標(biāo)。
3、所有數(shù)據(jù)均采用SPSS13.0軟件進(jìn)行處理。符合正態(tài)性分布和方差齊性的計(jì)量資料的均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)或多組方差分析,不
11、符合正態(tài)分布的計(jì)量資料均數(shù)的比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn);兩變量的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析;采用Kaplan-Meier法進(jìn)行兩組間的生存分析;用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間生存率比較;用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行探索性多變量分析,確定基線特征對(duì)患者總生存期的影響。P<0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié)果:
1、PLGF的相關(guān)統(tǒng)計(jì)結(jié)果
1.125例健康成年人血漿PLGF濃度為(286.8±6
12、1.8) pg/ml,25例肝硬化患者血漿PLGF濃度為(471.3±101.1)pg/ml,43例HCC患者血漿PLGF濃度為(641.0±216.2) pg/ml。HCC組與肝硬化組之間、與健康人組之間,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均=0.000)。肝硬化組與健康人組之間,差異也具有顯著性(P=0.000);血漿PLGF濃度在BCLC分期(P=0.031)、腫瘤大?。≒=0.009)、門脈癌栓(P=0.007)、有無轉(zhuǎn)移(P=0.046)
13、分組有明顯差別,與其他臨床資料未見明顯差異;
1.2血漿PLGF與血小板計(jì)數(shù)之間無明顯相關(guān)關(guān)系(r=0.034,P=0.829);血漿PLGF與甲胎蛋白之間無明顯相關(guān)關(guān)系(r=0.140,P=0.372);
1.343例HCC患者術(shù)前1-3天血漿PLGF濃度(641.0±216.2) pg/ml,術(shù)后1個(gè)月血漿PLGF濃度(703.4±280.7) pg/ml,兩者相比差異有顯著性意義(P=0.001);
14、r> 1.4按術(shù)前血漿PLGF濃度均數(shù)641.0pg/ml,將其分為術(shù)前濃度高組(>641.0pg/ml)與術(shù)前濃度低組(<641.0 pg/ml),兩組總生存時(shí)間及無疾病進(jìn)展時(shí)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.021,P=0.031)。
1.5將有無轉(zhuǎn)移、有無門脈癌栓、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、肝功能Child-Pugh評(píng)分、術(shù)前血漿PLGF濃度這六個(gè)變量納入COX回歸中,先進(jìn)行單變量分析,得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量,有無轉(zhuǎn)移(P
15、=0.022)、有無門脈癌栓(P=0.004)、腫瘤大小(P=0.003)、肝功能Child-Pugh評(píng)分(P=0.216)再進(jìn)行多變量分析,最終得出腫瘤大小(P=0.021)、術(shù)前血漿PLGF濃度(P=0.023)是影響HCC患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素。
2、VEGFR-2的相關(guān)統(tǒng)計(jì)結(jié)果
2.125例健康成年人血清VEGFR-2濃度為(2913.8±658.8) pg/ml,25例肝硬化患者血清VEGFR-2濃
16、度為(5012.5±1130.3)pg/ml,69例HCC患者血清VEGFR-2濃度為(8709.2±6509.5) pg/ml。HCC組與肝硬化組之間、與健康人組之間,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均=0.000)。肝硬化組與健康人組之間,差異也具有顯著性(P=0.000);
2.2血清VEGFR-2濃度在有無肝硬化組分組有差異(P=0.021),與其他臨床基線資料未發(fā)現(xiàn)明顯差異;
2.3 HCC患者行TACE術(shù)后
17、血清VEGFR-2濃度(10557.9±7007.2) ng/l較術(shù)前(8709.2±6509.5) ng/l升高,且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.045);
2.4按術(shù)前血清VEGFR-2濃度平均數(shù)8709.2 ng/l分組,術(shù)前血清VEGFR-2高濃度HCC患者其總生存時(shí)間及無疾病進(jìn)展時(shí)間較血清VEGFR-2低濃度的患者較短(P=0.001,P=0.031);
2.5將有無轉(zhuǎn)移、有無門脈癌栓、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小
18、、肝功能Child-Pugh評(píng)分、術(shù)前血清VEGFR-2濃度這六個(gè)變量納入COX回歸中,先進(jìn)行單變量分析,得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量,再進(jìn)行多變量分析,最終得出肝功能Child-Pugh評(píng)分(P=0.012)、術(shù)前血清VEGFR-2濃度(P<0.000)是影響HCC患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素。
結(jié)論:
1、血漿PLGF及血清VEGFR2濃度均顯著高于各自對(duì)照組的肝硬化患者及健康成年人的血漿PLGF及血清VEGFR2
19、濃度,推測(cè)血漿PLGF及血清VEGFR2濃度可能是獨(dú)立于甲胎蛋白的早期診斷標(biāo)記物。
2、血清VEGFR2濃度僅在肝硬化分組有差異,而血漿PLGF濃度在BCLC分期、腫瘤大小、門脈癌栓、有無轉(zhuǎn)移分組均有明顯差別,提示PLGF可能與肝癌的轉(zhuǎn)移及侵襲性關(guān)系更為密切。
3、肝癌患者行TACE術(shù)后血漿PLGF濃度及血清VEGFR-2濃度較術(shù)前明顯升高,可能是TACE術(shù)后造成的缺氧環(huán)境刺激了PLGF及VEGFR-2的分泌
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