MAPK家族成員活化表達參與高血壓心臟重構的實驗研究.pdf

1、目的:探討MAPK家族重要成員ERK1/2和P38在高血壓心臟重構過程中的作用，及其在高血壓心臟不同解剖結構，以及同一解剖結構不同組織學區(qū)域中發(fā)揮的作用是否相同，從而進一步明確ERK1/2和p38激酶在高血壓心臟重構中的作用，從細胞信號轉導方面探討高血壓所致的心臟重構的分子機制。
　　 方法:動物分組：①高血壓組：4周齡組（簡稱SHR4），16周齡組（簡稱SHR16），24周齡（簡稱SHR24）組各10只；②WKY大鼠作為對照組

2、：4周齡組（簡稱WKY4），16周齡組（簡稱WKY16），24周齡組（簡稱WKY24）各10只；③干預組：24周齡高血壓大鼠干預組 PD98059和干預組SD203580各10只。利用HE染色，光鏡測微尺測量4、16、24周齡SHR心臟重構改變，免疫組織化學和Western blot方法，動態(tài)觀察SHR心臟不同解剖部位PCNA、磷酸化和總ERK1/2和P38的表達變化。
　　 結果:1、隨著周齡的增加WKY大鼠和SHR的心臟/體

3、重比值逐漸增加，SHR16、24的心臟/體重比值明顯高于SHR4（P<0.05），SHR16、24的心臟/體重比值明顯高于WKY16、24大鼠（P<0.05）。2、SHR相對左心室壁厚度，隨著周齡的增加逐漸增加，以左心肌膜內層和中層厚度增加明顯，SHR24相對左心室壁厚度明顯高于WKY24大鼠（P<0.05）。與SHR比較，PD98059、SD203580組明顯降低左心肌膜內層和中層室壁厚度。3、隨周齡的增加PCNA表達降低（P<0.0

4、5），SHR16 PCNA表達高于WKY16大鼠（P<0.05）。心臟不同部位PCNA表達不同。4、總ERK1/2在不同周齡SHR，以及SHR和WKY大鼠之間心臟表達無顯著性差異，但在左心室和室間隔的表達明顯高于右心室的表達（P<0.05）。在左心室和室間隔磷酸化ERK1/2在SHR的表達隨周齡的增加表達逐漸增加，SHR16、24表達陽性率明顯高于WKY16、24周齡大鼠（P<0.05）。PD98059組磷酸化ERK1/2表達明顯降低（

5、P<0.05）。5、總P38表達在各觀察組之間無顯著性差異。左心肌膜內層的表達高于室間隔和右心室的表達（P<0.05）。在左心室磷酸化P38在SHR的表達隨周齡的增加表達逐漸增加，SHR16、24明顯高于相應WKY大鼠（P<0.05）。SD203580組，磷酸化P38表達低于對照組（P<0.05）。6、高血壓心臟中PCNA、ERK1/2和P38存在正相關關系。
　　 結論:
　　 (1)自發(fā)性高血壓大鼠隨周齡的增加，心臟

6、/體重比增加，相對左心室壁厚度逐漸增加，相對室間隔和右心室厚度、相對左右心腔徑未發(fā)生改變，主要表現(xiàn)為向心性重構和向心性肥厚。PD98059和SD203580分別阻斷ERK1/2和P38后，能夠明顯減少相對左心室壁厚度，一定程度上減緩高血壓心臟重構。
　　 (2)隨著大鼠周齡的增加，心肌細胞的增殖活性越來越低；高血壓狀態(tài)下，心肌細胞增殖活性的明顯增高，可能參與了高血壓心肌肥大，心肌細胞表型改變，最終引起心臟重構的發(fā)生。
　　

7、 (3) ERK1/2可能參與了高血壓心臟重構，主要是通過ERK1/2活性增加參與心臟重構，而并不是通過蛋白總量增加。高血壓心臟重構過程中，ERK1/2在不同組織學部位發(fā)揮的作用不一定相同。
　　 (4)在大鼠自發(fā)性高血壓狀態(tài)下，P38活性增加參與了心肌細胞肥大，左室肥厚，心臟重構。
　　 (5)高血壓狀態(tài)下，ERK1/2和P38可能相輔相成，相互促進，共同促使PCNA高表達，引起心肌細胞肥大，增殖活性增強，最終導致心