抗腫瘤藥雷替曲塞的腦靶向給藥系統(tǒng)研究.pdf

1、研究表明100％的大分子藥物和98％的小分子藥物不能透過(guò)血腦屏障(Blood-BrainBarrier，BBB)。通過(guò)新給藥途徑和新藥物載體，使藥物繞過(guò)或易于透過(guò)BBB，達(dá)到腦靶向遞送的目的，對(duì)提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療效果具有重要意義。 由于BBB的存在，多種化療藥物難以用于腦部原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤的治療。雷替曲塞是1996年上市的性能優(yōu)良的新型抗腫瘤藥物，可用于結(jié)、直腸癌等多種腫瘤的治療，但由于不能透過(guò)BBB，尚未將其用于腦部原發(fā)

2、或轉(zhuǎn)移腫瘤的治療。 本課題首次采用鼻腔給藥途徑和固體脂質(zhì)納米粒藥物載體，分別對(duì)雷替曲塞的腦靶向性能進(jìn)行研究，并與其靜脈給藥途徑進(jìn)行系統(tǒng)比較，國(guó)內(nèi)外未見報(bào)道。 第一章主要從穩(wěn)定性和溶解度兩個(gè)方面對(duì)雷替曲塞進(jìn)行了與制劑學(xué)研究密切相關(guān)的處方前研究工作。建立了靈敏、精密、專屬性強(qiáng)的雷替曲塞HPLC測(cè)定方法，不僅可以用于雷替曲塞的含量測(cè)定，還可用于穩(wěn)定性研究。研究發(fā)現(xiàn)雷替曲塞溶液的穩(wěn)定性具有pH值依賴性，在pH值2.0-12.0范

3、圍內(nèi)，隨著溶液pH值增大，雷替曲塞穩(wěn)定性增加；在pH值8.0的0.1mo1.L-1的NaH2PO4緩沖液中加入0.2％的抗氧劑亞硫酸氫鈉也可增加雷替曲塞的穩(wěn)定性。當(dāng)以蒸餾水為溶劑時(shí)，羥丙基-β-環(huán)糊精可以增加雷替曲塞的溶解度，且其溶解度與羥丙基-β-環(huán)糊精濃度呈線性關(guān)系，20％的羥丙基-β-環(huán)糊精可以使雷替曲塞在蒸餾水中的溶解度增加1500倍。當(dāng)以pH值8.0的0.1mo1.L-1的NaH2PO4緩沖液為溶劑時(shí)，該溶劑本身即可將雷替曲塞

4、的溶解度增加2000倍以上，而在該溶劑中藥物與羥丙基-β-環(huán)糊精不能形成包合物，從而羥丙基-β-環(huán)糊精起不到增溶作用。通過(guò)上述研究，發(fā)現(xiàn)了影響雷替曲塞溶液穩(wěn)定性及溶解度的主要因素，為該藥新劑型的處方工藝研究奠定了基礎(chǔ)。 第二章對(duì)雷替曲塞腦靶向性鼻腔給藥系統(tǒng)進(jìn)行了深入研究。首先通過(guò)制劑學(xué)研究，優(yōu)化了雷替曲塞鼻腔給藥系統(tǒng)的處方和工藝，確定了適合于鼻腔給藥的穩(wěn)定性良好的處方，工藝簡(jiǎn)便易行。建立了雷替曲塞大鼠血漿和腦組織藥物濃度的HPL

5、C測(cè)定方法，方法靈敏度高、準(zhǔn)確、專屬性強(qiáng)，能夠用于雷替曲塞的大鼠體內(nèi)血藥濃度和腦組織藥物濃度檢測(cè)，為研究雷替曲塞在大鼠血液的動(dòng)力學(xué)過(guò)程和腦組織分布奠定了基礎(chǔ)。對(duì)3種不同處方的雷替曲塞鼻腔給藥系統(tǒng)進(jìn)行了腦靶向性評(píng)價(jià)，與靜脈注射相比，所有處方鼻腔給藥后均具有明顯的腦靶向性，靶向性最強(qiáng)的部位是嗅球，其次是嗅束、大腦和小腦。鼻腔給藥的處方中分別加入5％羥丙基-β-環(huán)糊精或5％二甲基-β-環(huán)糊精，均能進(jìn)一步增強(qiáng)雷替曲塞的腦靶向性。最后，通過(guò)離體蟾

6、蜍上腭粘膜法對(duì)3種雷替曲塞鼻腔給藥溶液進(jìn)行了鼻粘膜纖毛毒性初步評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示雷替曲塞本身有一定的纖毛毒性，但加入5％羥丙基-β-環(huán)糊精或5％二甲基-β-環(huán)糊精均能顯著降低其纖毛毒性。 第三章對(duì)雷替曲塞固體脂質(zhì)納米粒靜脈注射給藥的小鼠腦靶向性進(jìn)行了研究。以粒徑為指標(biāo)，通過(guò)正交設(shè)計(jì)對(duì)空白SLN的處方工藝進(jìn)行了優(yōu)化，得到了平均粒徑在120nm左右的空白SLN。制備了雷替曲塞SLN，粒徑分布范圍較窄，形態(tài)較圓整，并對(duì)包封率進(jìn)行了測(cè)定，包