copd慢性阻塞性肺病

1、霍建民,慢性阻塞性肺疾病,COPD是什么?,Chronic obstructive pulmonary disease,COPD不同的國家、不同的時間對其定義不同COPD的組成成分描述不同這些差異影響到我們對COPD在流行病學上的認識,3,六版教材：COPD是一種具有氣流受限特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發(fā)展。確切的病因不十分清楚，但認為與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應有關。,,Definition of C

2、OPDATS - 1995,COPD is a disease state characterised by the presence of airflow obstruction due to chronic bronchitis or emphysema; the airflow obstruction is generally progressive, may be accompanied by airway hyperreac

3、tivity, and may be partially reversible . COPD是具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎或肺氣腫, 氣流阻塞呈進行性發(fā)展，可能伴有氣道高反應，部分有可逆性, 。 .,,三環(huán)理論 - ATS,,,,,,,慢支炎,肺氣腫,哮喘,,,,氣流阻塞,,,

4、,COPD,Adapted from Snider 1995,,,,慢支炎,肺氣腫,哮喘,,,氣流阻塞,,,三環(huán)更緊密的聯(lián)系 - GOLD,,,,,COPD,Fiel adapted from Snider 1995,為什么關注COPD？,發(fā)病率高 發(fā)病率不斷增加 社會經濟負擔重,COPD的嚴峻形勢與病因,WHOCOPD占所有死因的第4位大約50%的吸煙者會患COPDCOPD的患病率與年齡和吸煙密切相關 45歲后的患

5、病率隨年齡迅速增長中國農村慢性病死亡率的首位,9,病因與發(fā)病機制,吸煙職業(yè)性粉塵和化學物質空氣污染感染：流感、鼻、腺、呼吸道合胞病毒，肺炎鏈球、流感嗜血桿、卡他莫拉、葡萄球菌。蛋白酶-抗蛋白酶失衡機體的內在因素,,COPD是當前全球第4位死亡原因2000年WHO估計全世界有274萬人死于COPD每年COPD可能影響多達6億人據世界銀行、世界衛(wèi)生組織估計，1990年COPD在疾病造成的負擔中位居第12位，預計到2020

6、年將達到疾病負擔第五位，并成為第三大死亡原因,我國COPD現(xiàn)狀,2000年中國農村主要死亡原因,國外COPD現(xiàn)狀,在美國，COPD是第四位的死亡原因(僅次于心臟疾病、癌癥和腦血管疾病)。1985-1995年間，美國因COPD就醫(yī)的人數(shù)從930萬上升到1600萬。1995年因COPD住院的人數(shù)估計為50萬醫(yī)療費用估計達到147億美元。,COPD 的病理改變,© GSK,COPD病理生理,,氣流受限,,COPD的病理生理,氣

7、道炎癥,分泌物增加,平滑肌功能異常,肺泡含氣量增多,肺泡壁結構破壞,彌散功能下降,氣流受限(不完全可逆),通氣功能下降(阻塞性),肺容量改變,氣道反應性增高,,,,,,,,,,,,,,,,,,激發(fā)試驗( + / - ),擴張試驗( + / - ),,,,,,,氣體分布異常,,,,,COPD的病理生理及肺功能特點,氣流阻塞 FEV1 FEV1/VC PEF MM

8、EF氣道阻力增加部分可逆性改變肺內含氣量增加 TLC RV FRC FVC彌散能量下降（肺氣腫病人） DLCO DLCO/VA氣道反應性輕度增加運動耐量減少氣體分布不均 ? N2／L > 2.5 ％血氣分析（II型呼衰）,,,,,,,,,,,COPD的癥狀,慢性咳嗽咳痰氣短或呼吸困難：標志性癥狀喘息和胸悶晚期常有體

9、重下降、食欲減退、精神抑郁 和/或焦慮,生活質量下降，甚至喪失勞動能力,19,COPD的體征,肺氣腫征望：桶狀胸觸：語顫減弱叩：過清音、肺肝界下移、心界縮小聽：呼吸音減弱，呼氣延長，干濕羅音,,,,,,,COPD呼吸困難情況調查,何時有呼吸困難?,,n = 3265,,,靜坐或躺下,上樓,說話,0,20,80,,是 (%),,,少許家務,40,60,洗澡、穿衣,,,,,,,20,24,33,34,68,Rennard e

10、t al. ERJ 2002,我們看到的只是冰山上的一角,COPD是“沉默的疾病”,COPD的發(fā)病初期患者常無明顯不適當患者求醫(yī)時，常常疾病已經進展到中度以上肺功能檢查有助于早期診斷COPD,肺功能: 正常和 COPD,肺功能損害與氣促的關系,,,,,,0,25,50,,氣促,FEV1%(占預計值),,,75,100,“沉默的疾病”診斷金標準,高血壓: 測量血壓糖尿?。貉?、尿糖測定COPD ：肺功能檢查,COPD診斷不足,

11、日本的流行病學調查2,700 名患者 從20,000個家庭中隨機抽取年齡 >40歲, 吸煙史 > 15年, 肺功能檢查篩選校正后發(fā)病率為 9.1% = 530萬患者而，日本健康和福利部之前的發(fā)病率數(shù)據僅為0.2% = 22萬患者,Yoshinosuke Fukuchi,COPD診斷不足,2002年8月美國疾病控制和預防中心(CDC)在最近進行的全國健康調查中使用的問卷中，同時詢問受訪者肺功能檢查的結果 受訪者之

12、前是否被診斷為COPD結果發(fā)現(xiàn)：根據肺功能檢查結果，美國大約有 2470萬 COPD患者而此前基于受訪者對醫(yī)生診斷COPD的報告得到的發(fā)病人數(shù)僅為 980萬前者是后者2.5倍,,,,,,10,COPD,哮喘,未診斷的氣流阻塞,15,0,,,COPD診斷不足,Coultas et al. AJRCCM 2001,5,,,,病人 %,指南與現(xiàn)實,Int J Qual in Health Care 1998,10:27按照指南進行肺

13、功能檢查的醫(yī)生只有 33%Thorax 2000: 55: 789-94在歐洲只有25%的COPD病例得到診斷,肺功能對COPD評價的臨床意義,肺功能與診斷——金標準肺功能與致殘和壽命肺功能與疾病嚴重程度肺功能與急性發(fā)作肺功能與咳痰肺功能與生活質量肺功能與治療,被廣泛接受的FEV1,簡單流行病學中廣泛采用治療結果評估廣泛采用用于疾病嚴重程度的劃分（癥狀）與健康狀況相關（特別是活動能力）預計死亡率預計發(fā)生癌癥的

14、發(fā)病,指南 輕中重ATS 1995? 5035 - 49? 35ERS 1995 ? 7050 - 69 ? 50BTS 199760 - 7940 - 59 ? 40GOLD 2001 ? 8030 - 80 ? 30,COPD嚴重程度的判定標準FEV1％預計值,,COPD嚴重程度分級（GOLD）,COPD嚴重程度分級（中國）,,COPD急性發(fā)作,并非短期影響，可需6周才能恢

15、復到基線并非局部影響，可引起顯著的身體狀況的下降并非費用不高，常是醫(yī)療消費的主要部分并非安全，占醫(yī)院死亡率的 10%-30%,COPD患者急性發(fā)作次數(shù)和肺功能下降的關系研究,患者基線特征N=109，男性81名平均年齡68.1 (63-74)PaO2 9.00kPaFEV1 1.00 (0.7 -1.3) LFVC 2.51 (1.9 - 3.0) L,急性發(fā)作頻繁程度的定義>2.92 / 年 頻繁<2.

16、92 / 年 不頻繁隨訪4年,,Thorax 2002;57:847-852,研究結果,頻繁急性發(fā)作的COPD患者較非頻繁急性發(fā)作的患者,肺功能的下降更快,兩者有統(tǒng)計學顯著性差異頻繁急性發(fā)作的COPD患者較非頻繁急性發(fā)作的患者, 更經常住院治療 (p=0.0001),并且住院時間更長 (p=0.0032),COPD患者的肺功能惡化,FEV1,加速進展,,,,,急性發(fā)作,FEV1,急性發(fā)作,加速進展,39,COPD的鑒別診斷支氣管哮

17、喘支氣管擴張肺結核肺癌其他原因所致呼吸氣腔擴大,40,COPD的并發(fā)癥慢性呼吸衰竭自發(fā)性氣胸慢性肺心病,COPD的治療,42,穩(wěn)定期治療戒煙支氣管擴張劑：β2受體激動劑、抗膽堿藥、茶堿、LABA祛痰藥長期家庭氧療（LTOT）：指征：①PaO2≤55mmHg②PaO255~60mmHg，并有肺動脈高壓、心衰水腫或紅細胞增多。吸氧時間＞15h/d目的：達到PaO2≥60mmHg和（或）使SaO2升至90%,目前的認

18、識,FEV1 仍是比較好的指標但除FEV1外， COPD的治療管理中尚有其他指標，且它們也是非常重要的這些觀察指標能反映疾病治療的過程肺功能、急性加重、健康狀態(tài)等及其相互的聯(lián)系是治療患者有效的中心環(huán)節(jié)重點是生活質量的提高和預防急性發(fā)作,健康狀態(tài)與FEV1,r = - 0.23p < 0.0001,Jones. Thorax 2001,,,,,,90,100,0,SGRQ score,,,FEV1 (% predicte

19、d),30,,10,50,,60,,70,80,,,20,,40,,60,,80,,40,,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

20、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Upper limit of normal,Worse,Better,健康狀態(tài)與活動能力,r = - 0.51,Wedzicha et al. ERJ 1998,,,,500,90,20,SGRQ sc

22、ore,,,Shuttle distance (m),100,,0,200,,250,,300,350,,,50,,60,,70,,80,,150,,50,,400,450,,,30,,40,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

23、,,,,Worse,Better,一年中健康狀態(tài)的改變與急性發(fā)作的頻率,0,1,>2,2,,,,-2,2,-6,8,,6,,0,,-4,4,,,SGRQ score changeover 1 year,Number of exacerbations/year,,,,,,,,,,,Jones et al. AJRCCM 2001,Worse,Better,,,,,30,SGRQ score,,Baseline(at presen

24、tation with acute exacerbation),26 weeks,35,,40,,45,50,,55,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,12 weeks,4 weeks,,,Spencer, Jones. AJRCCM 2001,COPD急性加重后恢復,COPD的健康狀態(tài)與死亡率,Domingo-Salvany et al. ERJ 2001,存活 死亡Age6370BMI 2725FEV1

25、4936SGRQ4050,303 例患者，追蹤隨訪6年,步行距離與健康狀態(tài),,,,,,,100,0,80,60,20,40,0,200,400,600,800,1000,,Incremental shuttle walk distance (m),,,,,,,SGRQ total,n = 25r = -0.55p = 0.002,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Dowson et al. AJRCC

26、M 2001,高分辨CT密度分析 (DMA),Stockley. Data on file 2002,HRCT 與步行距離,,,,,80,0,40,20,0,200,400,600,800,Distance (m),,,,,DMA,,,,60,,1000,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Dowson et al. AJRCCM 2001,n = 25r =-0.63p < 0.001,-0.8,-0.7,-

27、0.6,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,-0.1,-0.2,More,,,,,,,,,,,,,2,14,16,0,,2年中FEV1的改變,Patients,,,,,,,,,,4,6,8,10,12,Change in FEV1 (L),,,,,,,,,,,,,0,Dowson et al. AJRCCM 2001,長效B2受體激動劑 (LABAs)對COPD的作用,,Salmeterol 減輕 COPD 急性發(fā)作的頻

28、率,,,,,,1.0,0,0.8,0.6,0.2,0,2,4,6,8,10,12,,Weeks of treatment,,,,,,,,Mahler et al. Chest 1999,Probability,,,Placebo,SALM,0.4,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Salmeterol 治療1年急性加重的下降率,* p < 0.001,,,,1.5,0,,,1.0,,Placebo(n =

29、678),Median exacerbation rate year,Salmeterol50 µg bd (n = 682),0.5,,,,19% *,,GSK Data on file,,氣促指數(shù) (Borg scale),Salmeterol 減輕活動后氣促,* p < 0.0005,O'Donnell et al. AJRCCM 2002,,,SALM,Placebo,,,,,,6,0,5,3,1,2,

30、0,1,2,4,5,6,8,,運動時間 (min),,,,,,,,,4,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*,7,,3,,吸入激素在 COPD中的作用,,,,BDP 減少 COPD 的 NO呼出量,,,,,0,20,40,-40,,Ferreira et al. AJRCCM 2001,Treatment: 500 µg bd x 2 weeks* p = 0.003,,-20,Placebo

31、,BDP,Washout,,,*,,,Changes in NO (ppb),,Placebo,,,FP,,,,,,,FP 減少COPD痰中的中性粒細胞數(shù)量,,,,,20,40,Run in,8 weeks,6 week washout,80,0,,,,Neutrophils (%),Yildiz et al. Respir 2000,,60,Treatment: 1500 µg/day* p < 0.05,*,,BD

32、P 減少COPD患者BALF中 IL-8水平,,,,,,,,500,1000,2000,0,,,1500,,Before,After,,*,Treatment: BDP 1500 µg/day x 6 weeks* p = 0.01,Balbi et al. Chest 2000,IL-8 pg/mL,,,,,,,,Pre,,,Post,,,,,,1.0,2.0,3.0,0,FP 減少COPD患者氣道巨嗜細胞數(shù)量,,,Tre

33、atment: 1000 µg/day x 6 months* p < 0.05,Ratio of CD68+ cells/total area,Placebo,FP,Placebo,FP,,,*,*,Verhoeven et al. Thorax 2002,Epithelium,Lamina Propria,,,,BDP減輕粘膜血管通透性,,,,,0,20,Pre,40,-40,,Thompson et al. AR

34、RD 1992,,,-20,,,Post,ELF albumin concentration (µg/ml),Pre,,,Post,,,,BDP,Placebo,,,,,,,,,Bronchial,Alveolar,Treatment: 500 µg/day x 6 weeks * p = 0.018 ** p = 0.003,*,**,FP 減輕COPD的咳嗽癥狀,,None,0,,Paggiaro e

35、t al. Lancet 1998,,,Mild,% of patients,Moderate,,,Severe,,,20,40,70,,50,,,10,30,,60,,Placebo,,,FP,,,,,,,,,,Treatment: 500 µg bd x 24 weeksp = 0.004 (FP vs placebo),,,,,,,FP 減少COPD嚴重的急性加重,Treatment: 500 µg bd

36、 x 24 weeks * p < 0.001,50,0,40,20,10,,,,Paggiaro et al. Lancet 1998,,,病例數(shù),Placebo,,,FP,輕度,,中、重度,30,,*,吸入糖皮質激素可以減少COPD的急性加重,治療藥物,療程,急性加重,FP 1000 µg,24 周,? 急性加重的程度,FP 1000 µg,3 年,? 次數(shù) 25%,TAA 1200 µg,3

37、 年,? 次數(shù) 53%,FP 1000 µg,1 年,? 次數(shù) 35%,,,,研究項目,Paggiaro,ISOLDE,LHS II,TRISTAN,聯(lián)合治療的依據,,,,,,Response,,,Drug A + B,Drug B,,,,,Drug A,Dose,,Additive,藥物治療作用的疊加,藥物治療的協(xié)同作用,,,,,,Response,Drug A + B,Drug B,,,,,Synergistic,Drug

38、 A,,,,Dose,,,,,,BDP 增加呼吸道粘膜受體β2 數(shù)目,Baseline,BDP,Treatment: 100 µg / day x 3 day* p < 0.04,0.5,0,0.4,0.3,0.1,0.2,,,,,,β2-receptor/actin ratio,Baraniuk et al. AJRCCM 1997,,,*,,,,,,*,,,Salmeterol增加體外GR核轉移（痰巨嗜細胞）,B

39、aseline,SALM 50 µg,80,0,60,20,40,,,,GR translocation (%)at 60 min,Usmani et al. AJRCCM 2002,,,,FP 100 µg,FP 500 µg,SALM/FP50/100 µg,* p < 0.05 vs FP 100 µg,Salmeterol 增加 GR 核轉移,Placebo,胞槳 GR

40、,胞核 GR,SALM/FP50/100 µg,FP500 µg,FP100 µg,Usmani et al. AJRCCM 2002,SALM/FP 協(xié)同抑制COPD肺泡巨嗜細胞的 IL-8,Seeto et al. AJRCCM 2002,SALM + FP,* p < 0.05**p < 0.01,,,,,,300,0,100,200,Control,LPS,,SALM,F

41、P,,,,,,*,**,,,IL-8 (ng/ml),,,300,-50,200,0,100,0,2,4,6,8,10,EP,,,,,,,,,改善FEV1,Mahler et al. AJRCCM 2002,Time (weeks),,,,,SALM 50 µg,Placebo,FP 500 µg,? FEV1 (mL),,,,,,,,,,,12,,14,,16,,18,,20,,22,,24,,,,,,,,,,,,

42、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,******,*p < 0.05 vs placebo** p < 0.05 vs SALM ***p < 0.05 vs FP,*,*,SALM/FP 50/500 µg,,,,,,,,減少重度患者的急性加重（ FEV1 < 33%預計值）,,,,2.0,0,,,1.0,,Exacer

43、bation rate,0.5,,GSK Data on file,,,1.5,FP 500 µg,,,SALM/FP 50/500 µg,Placebo,,,SALM 50 µg,*?,?,?,*p < 0.001 vs placebo?p = 0.004 vs placebo?p < 0.043 vs SALM,,,,,減少重度患者需要口服激素的急性加重率（ FEV1 <

44、33%預計值）,*p < 0.001 vs placebo?p = 0.011 vs SALM?p < 0.02 vs placebo,,,,1.00,0,,,0.50,,Exacerbation rate,0.25,,GSK Data on file,,,0.75,FP 500 µg,,,SALM/FP 50/500 µg,Placebo,,,SALM 50 µg,?,*?,*,,,

45、,,減少解痙劑的使用,,,,,-0.5,0.5,1.0,-1.5,,Placebo,SALM 50 µg,SALM/FP 50/500 µg,,Mean No. Salbutamol (puffs),FP 500 µg,Mahler et al. AJRCCM 2002,0.6,,,-0.9,-0.4,-1.2,,-1.0,,0,*p < 0.05 vs placebo** p < 0.

46、05 vs FP,*,*,***,減少急性加重的發(fā)生率,* p < 0.0001# p = 0.003,,,,60,0,,,40,,% reduction in exacerbation rate vs placebo,SALM 50 µg,20,,,Calverley et al. Lancet 2003 (in press),SALM/FP 50/500 µg,,FP 500 µg,,20,

47、25,19,,#,*,#,Difference from placebo (ml),,,,治療后 FEV1 （FEV1<50%預計值組）,*,Calverley et al. Lancet 2003,,80,SALM 50 µg bd,60,40,20,0,100,120,,,,,FP 500 µg bd,SALM/FP 50/500 µg bd,,,,*p < 0.001 vs salm

48、eterol vs FP,減少需要口服激素的急性加重發(fā)生率,* p < 0.0001# p = 0.0003,,,,60,0,,,40,,% reduction in exacerbation rate vs placebo,SALM 50 µg,20,,,Calverley et al. Lancet 2003 (in press),SALM/FP 50/500 µg,,FP 500 µg

49、,,29,39,34,,#,*,#,減少需要口服激素的急性加重發(fā)生率 (<50% 預計值組）,,,,60,0,,,40,,% reduction in exacerbation rate,SALM 50 µg,20,,,Pauwels et al. ERJ 2002GSK data on file,SALM/FP 50/500 µg,,FP 500 µg,,29,43,35,,NS,*,* p &

50、lt; 0.001 vs placebo,NS,,再次入院或死亡的發(fā)生率,,,,,,,1.0,0.5,0.9,0.8,0.6,0.7,0,30,90,150,210,240,360,出院后天數(shù),,,,,,,,,,,,,60,120,180,270,300,330,Soriano et al. Am J Respir Med 2003 (in press)Soriano et al. AJRCCM 2002,,,,,,,,Referen

51、ce,LABA only,,,ICS/LABA combination,ICS only,,n = 4,263,經調整后的COPD再次入院或死亡的發(fā)生率,,,,,,,1.0,0.5,0.9,0.8,0.6,0.7,0,24,36,,Months,,,,,Probability of survival,,,Comparison,SALM,,,,6,12,18,30,,,SALM/FP,FP,Soriano et al. ERJ 2002,