姜黃素對P-糖蛋白底物他林洛爾人體藥物代謝動力學的影響及其與MDR1基因多態(tài)性的關系.pdf

1、目的：探討姜黃素對P-糖蛋白底物他林洛爾人體藥物代謝動力學的影響，及其與P-糖蛋白編碼基因MDR1基因多態(tài)性的關系。從而判斷姜黃素對P-糖蛋白的作用，為姜黃素是否能作為多藥耐藥(MDR)的逆轉劑，用于腫瘤病人的輔助化療提供理論依據。 方法：對大樣本人群(n=165)進行MDR1基因分型，從中選取MDR1野生型純合子(CC)，突變雜合子(CT)，突變純合子(TT)各6名，采用分層隨機方法，將三種基因型受試者分成兩組進行臨床試驗。臨

2、床試驗采用雙交叉(2x2)試驗設計。第一階段兩組受試者隨機給予姜黃素(1000mg)或不給任何處理14天，于第15天晨起，所有受試者服用P-糖蛋白探針藥他林洛爾，并于給藥前(0h)和給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、36 h和48 h抽取前臂靜脈血5 ml、收集于加有肝素的聚丙烯離心管內，離心10 min(3000 r/min)后分離血漿。血漿置于-40℃冰箱中保存用于血藥濃度分析。經過14天洗脫期后交叉

3、重復試驗，采用高效液相色譜法測定血漿中他林洛爾的濃度，采用DAS2.0計算藥代動力學參數，采用SPSS11.0進行統(tǒng)計分析。 結果：單獨服用他林洛爾時，CC、CT、TT基因型受試者中他林洛爾的0～48小時藥時曲線下面積(AUC<,0～48>)分別為3119±1100、2585±1149、1712±749 ng·h/mL，0～8藥時曲線下面積(AUC<,0～8>)分別為3321±1277、2828±1274、1824±841 ng

4、·h/mL，表觀口服清除率(CL<,oral>/F)分別為572±243、696±290、1106±523 ml/min。攜帶C等位基因的受試者(CC和CT)與TT型個體相比，AUC<,0～48>(2828±1105 ng·h/mL VS 1712±749，P=0.028)、AUC<,0～8>(3052±1237 ng·h/mL VS 1824±841，P=0.030)顯著升高，CL<,oral>/F(640±264 ml/min VS

5、 1106±523 ml/min，P=0.032)顯著降低，均具有統(tǒng)計學意義統(tǒng)計學意義(P<0.05)。經姜黃素處理后，他林洛爾AUC<,0～48>明顯增高(3549±1803 ng·h/mLVS 2434±1114 ng·h/mL，P=0.002<0.05)，AUC<,0～8>明顯增高(4044±2950ng·h/mL VS 2619±1243 ng·h/mL，P=0.005)，峰濃度(C<,max>)明顯增高(425±147 ng/

6、ml VS 353±124 ng/ml，P=0.029)，CL<,oral>/F明顯降低(532±233 ml/min VS 804±427 ml/min，P=0.005)；終末半衰期(t<,1/2>)(8.6±5.0VS 7.6±4.0，P=0.796)和達峰時間(t<,max>)(2.9±1.0 VS 2.6±1.0，P=0.801)，差異無顯著性意義。 根據基因型進行分層分析，結果表明姜黃素對P-糖蛋白底物他林洛爾人體藥物