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文檔簡介
1、背景和目的:
肺癌是全世界癌癥相關死亡的首要原因,嚴重威脅著人類的生命質量和健康水平。其中非小細胞肺癌約占80%。雖然近年來治療方法有所提高,但肺癌患者總體5年生存率仍不理想。由于其發(fā)病率高,治療效果有限,五年生存率低,因此人們迫切需要尋找新的治療方式。近年來研究發(fā)現肺癌的發(fā)生是一個多因素、多基因相互作用的過程。隨著分子生物學技術的不斷發(fā)展,免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)生、發(fā)展過程中所起的作用越來越被人們所重視。有研究提示惡性腫瘤患者的免
2、疫系統(tǒng)在腫瘤局部和全身都處于耐受或缺陷狀態(tài),腫瘤只有在逃逸機體的免疫機制之后才能得以繼續(xù)進展。調節(jié)性T細胞(regulatory T cell,Treg)作為一類具有獨特免疫調節(jié)功能的細胞亞群在腫瘤的免疫逃逸過程中發(fā)揮著重要作用。
到目前為止已有多種Treg表面標記物被報道,如叉頭狀/翅膀狀螺旋轉錄因子(Foxp3),CD127,CD39,Toll樣受體,細胞程序性死亡分子(PD-1),細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4
3、),糖皮質激素誘導的腫瘤壞死因子受體(GITR)等,其中最具特異性的標志是Foxp3。然而近年來有研究表明,人類CD4+Foxp3+T細胞亞群為非均一性細胞群,即有些細胞雖表達Foxp3但不具有免疫抑制功能。Miyara研究組采用CD4、CD25、CD45RA和Foxp3作為表型標志,將人CD4+Foxp3+T細胞分成rTreg、non-Treg、aTreg三群具有不同表型和功能的亞群。目前已在多種腫瘤中發(fā)現Treg的異常聚集,并發(fā)現T
4、reg水平與部分腫瘤患者的預后有關,但關于rTreg、non-Treg、aTreg與非小細胞肺癌關系的研究還相當匱乏。因此本實驗中,我們參考Miyara研究組中定義Treg的標志,分析非小細胞肺癌患者和健康對照組外周血中這三群Treg細胞間的差異,以及與臨床參數之間的相關性和化療前后的變化,并進一步分析驗證其特性,從而了解哪群Treg在肺癌患者的免疫抑制中發(fā)揮主要作用,以期為非小細胞肺癌的臨床治療提供新的靶點。
方法:
5、 采集非小細胞肺癌患者化療前后及健康人外周血6ml,通過密度梯度離心法獲得單個核細胞,采用流式細胞術分析外周血中CD4+CD25+Foxp3+Treg、rTreg、non-Treg、aTreg水平及rTreg、non-Treg、aTreg三群表面抑制性分子CD39,細胞因子IFN-γ、TGF-β分泌情況;并采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)分析非小細胞肺癌患者及健康對照組血漿中TGF-β1水平。
結果:
1.non
6、-Treg表面表達較低水平的抑制性分子CD39并分泌較高水平的IFN-γ及較低水平的TGF-β;rTreg、aTreg可表達較高水平的CD39,并分泌少量IFN-γ及較高水平的TGF-β。
2.與健康對照組相比,非小細胞肺癌組外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg比例及其相關細胞因子TGF-β1顯著增高(p<0.01)。但是通過亞群進一步分析發(fā)現:肺癌患者與健康對照組相比三群Treg中僅aTreg水平明顯增高,差異具有統(tǒng)
7、計學意義(p=0.001),而rTreg及non-Treg在兩組中無明顯差異。
3.肺腺癌與鱗癌患者之間CD4+Foxp3+T細胞各亞群之間無差異;Ⅲ-Ⅳ期非小細胞肺癌患者外周血中CD4+CD25+Foxp3+Treg及aTreg比例明顯高于Ⅰ-Ⅱ期患者。
4.非小細胞肺癌患者接受有效的化療后,外周血中三群Treg水平均降低,其中non-Treg下降明顯,具有統(tǒng)計學意義(p=0.024);rTreg及aTreg有下降
8、趨勢,但無統(tǒng)計學意義(p值分別為0.063,0.23)。
結論:
1.CD4+Foxp3+T細胞亞群為非均一性細胞群。
2.非小細胞肺癌患者外周血中CD4+CD25+Foxp3+Treg水平及相關細胞因子TGF-β1水平顯著增高,提示非小細胞肺癌患者處于免疫抑制狀態(tài)。
3.非小細胞肺癌患者外周血中CD4+Foxp3+T細胞各亞群與病理類型無關,CD4+CD25+Foxp3+Treg及aTreg隨T
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