神經(jīng)突觸核蛋白-γ(SNCG)對肝癌細胞抗微管藥物作用效果的影響及其相關(guān)機制初探.pdf

1、原發(fā)性肝細胞肝癌(HCC)是中國最常見的惡性腫瘤之一,每年死亡率位居癌癥總死亡率的前三位。目前,紫杉醇(PTX)和長春新堿(VCR)等抗微管藥物作為一種以微管蛋白為靶點的細胞周期特異性藥物,已廣泛應(yīng)用于臨床治療中晚期肝癌的轉(zhuǎn)移和術(shù)后復(fù)發(fā)。然而此類藥物對肝癌患者的療效差別很大,重要原因是肝癌細胞對抗微管藥物產(chǎn)生耐藥。因此,發(fā)現(xiàn)影響抗微管藥物作用的細胞內(nèi)因子具有重要意義。神經(jīng)突觸核蛋白家族成員synuclein-γ(SNCG)在肝癌組織中高

2、表達,而且表達水平同肝癌病理分級呈正相關(guān)。SNCG可以抑制細胞有絲分裂檢查點的重要激酶BubR1的功能,導(dǎo)致不正常的細胞分裂。因此,SNCG在肝癌細胞中通過抑制有絲分裂檢查點正常激活的機制可能降低肝癌細胞對抗微管藥物的敏感性,影響抗微管藥物的藥效。
　　 為了研究SNCG對肝癌細胞抗微管藥物作用效果的影響及其分子作用機制,我們采用人肝癌細胞株SMMC-7721和HepG2穩(wěn)定過表達synuclein-γ(SNCG)模型,在細胞水

3、平檢測SNCG作為預(yù)測抗微管藥物治療肝癌療效的分子標志物及其肝癌治療新靶點的可能性以及意義。SNCG在肝癌組織和肝癌細胞中普遍高表達。實時定量PCR(Real-time RT-PCR)和蛋白免疫印跡(Western blotting)法檢測均證實構(gòu)建的SNCG過表達細胞模型中其mRNA和蛋白表達水平顯著增加。經(jīng)PTX或VCR分別處理,其對SNCG過表達肝癌細胞的生長抑制作用明顯降低。SNCG過表達能夠降低抗微管藥物誘導(dǎo)的細胞有絲分裂期阻

4、滯,肝癌細胞SMMC-7721和HepG2對PTX、VCR的藥物敏感性顯著降低。全基因組表達譜芯片檢測結(jié)果提示,SNCG能夠影響包括細胞周期、細胞骨架調(diào)節(jié)、細胞遷移及細胞耐藥等多條細胞調(diào)節(jié)通路,與其相關(guān)的基因(AREG,EREG,ATF3,MMP2,DUSP5,ALDH3A1,IGFBP1,IFI16)表達變化均受SNCG的影響。
　　 綜合實驗結(jié)果,SNCG在肝癌細胞過表達后可顯著降低其對抗微管藥物的敏感性,在肝癌化療中SNC