急進高原后藥物藥代動力學參數(shù)變化影響因素研究.pdf

1、目的:
　　1、研究大鼠從平原(上海,55m)急進高原(瑪曲,4010m)后血氣指標、生化指標、機體主要器官的病理改變、肝微粒P450酶活性的變化,探討其對藥代動力學參數(shù)的影響。
　　2、研究急進高原后普萘洛爾、呋塞米在大鼠體內(nèi)的藥代動力學參數(shù)的變化,探討其變化的原因及其在高原合理用藥中的意義。
　　方法:
　　1、將24只健康雄性Wistar大鼠隨機均分為A、B、C、D四組,A組為平原對照組,B組為急進高原組,

2、用于大鼠血氣、生化指標、病理改變、肝微粒體酶活性的比較。C組用于普萘洛爾的藥代動力學研究,D組用于呋塞米的藥代動力學研究。
　　2、急進高原方式為:上海航空托運急進到達至甘肅蘭州中川機場后立即由空調(diào)箱式貨車轉(zhuǎn)運大鼠到達高原,急進過程在12小時內(nèi)完成;航空運輸過程中標準飼料喂養(yǎng),果凍補水,貨車急進過程中標準飼料和自來水正常喂養(yǎng)。
　　3、大鼠腹主動脈采血后,丹麥雷度血氣分析儀檢測大鼠即時血氣指標,并進行急進高原后與平原大鼠的血

3、氣比較。
　　4、大鼠眼眶后靜脈叢采血后,離心取上清液進行肝腎功等生化指標的檢測,并進行急進高原后與平原大鼠的生化指標比較。
　　5、大鼠處死后完整摘取心、腦、肺、肝、腎組織,HE染色觀察病理學改變。
　　6、采用差速離心法提取大鼠肝微粒體,采用P450-GloTM試劑盒,運用發(fā)光檢測法,用AGloMax?20/20Luminometer發(fā)光檢測儀檢測發(fā)光,比較急進高原后與平原大鼠肝臟CYP1A2、3A4的活性。

4、>　　7、大鼠平原給藥并采血進行藥代動力學研究,經(jīng)過7天的清洗期后急進高原再次給藥采血進行藥代動力學研究。LC-MS/MS法快速測定大鼠體內(nèi)普萘洛爾與呋塞米的含量,采用DAS(DrugandStatistics)2.0軟件計算相關(guān)藥代動力學參數(shù),比較二藥在急進高原后與平原大鼠體內(nèi)的藥代動力學差異。
　　8、大鼠到達高原后,口服灌胃給藥普萘洛爾3天后,測定血氣指標,觀察普萘洛爾對急進高原大鼠血氣指標的影響。
　　結(jié)果:

5、　　1、急進高原組與平原組比較,BB、BE、pCO2、sO2、pO2、分別降低了20倍、13.5倍、32.03％、8.25%、44.28%;Hct,Hb,cNa+,cCl-分別升高23.01%、23.37%,3.41%,13.55%,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
　　2、急進高原組與平原組相互比較AST、ALT、TBIL、ALP、CK、LHD、UA、GLU分別升高了48.50%、47.90%、19.35倍、103.02%、

6、66.15%、4.64倍、74.72%,22.42%;TP下降了17.80%。差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
　　3、急進高原對大鼠心、腦、肺、肝、腎等主要器官都存在不同程度上的損傷,主要表現(xiàn)為心肌細胞肌纖維排列紊亂,可見炎性浸潤;大腦神經(jīng)元細胞水腫,血管周圍間隙形成,海馬神經(jīng)元細胞變性,核固縮;肺泡壁增厚、充血、水腫,肺泡上皮增生,中性粒細胞浸潤;肝組織可見小葉中央靜脈水腫,細胞核固縮;腎小球可見系膜細胞增生。
　　

7、4、急進高原后大鼠CYP1A2、3A4活性分別下降了96.56%和43.53%,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
　　5、普萘洛爾急進高原組與平原組相比,t1/2α、AUC、MRT、t1/2、Cmax分別增大42.92%、421.00%、47.45%、62.68%、352.96%,CL、V分別降低80.87%、68.94%,呋塞米急進高原組與平原組相比,t1/2?、Kα、AUC、MRT、t1/2、Cmax分別增大252.66%

8、、69.04%、111.41%、117.75%、67.95%,Tmax、CL降低34.61%、52.23%,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
　　6、給予普萘洛爾后,大鼠血氣指標較空白組有較大的變化,主要表現(xiàn)在pO2、sO2、BB、BE和cCa2+分別升高27.43%、6.4%、68.93%、63.33%和14.15%;AG、cNa+和ctHb分別降低47.55%、3.86%和27.39%。
　　結(jié)論:
　　1、急

9、進高原后大鼠血氣指標發(fā)生顯著變化,結(jié)果顯示急進三天后大鼠動脈氧分壓和血氧飽和度顯著降低,體液的pH值不發(fā)生改變,機體處于代償性代謝性酸中毒階段,失水導致血液濃縮,因此而影響酸堿藥物的吸收和分布,較高濃度的血液濃度,可使流過肝、腎組織的血流減慢,單位時間或單位體積內(nèi)流經(jīng)肝、腎組織中的藥物量減少,影響藥物在體內(nèi)的消除速率。
　　2、急進高原后大鼠的生化指標發(fā)生明顯改變,提示心肌損傷及肝腎功能的損傷,從而影響藥物的分布,代謝和排泄,導致

10、血藥濃度升高,半衰期延長,藥物的清除率降低。
　　3、病理結(jié)果顯示急進高原對心、腦、肺、肝、腎等主要器官都存在不同程度上的損傷,從而影響藥物的吸收和分布,代謝和排泄。
　　4、急進高原后大鼠肝臟肝微體酶系統(tǒng)的CYP1A2,3A4酶活性顯著降低,由于CYP1A2,3A4是人體肝臟中最主要的部分,其中1A2,占肝臟總量13%,涉及20種藥物的代謝(包含普萘洛爾)。3A4,占肝臟總量30%-40%,涉及38類150種藥物的代謝,因