31310.轉(zhuǎn)位蛋白(18kda)配體化合物ac5216及其衍生物ylipa08抗創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙藥效學(xué)及作用機(jī)制研究

1、南方醫(yī)科大學(xué)201l級(jí)博士學(xué)位論文轉(zhuǎn)位蛋白(18KDa)配體化合物AC一5216及其衍生物YL—lPA08抗創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙藥效學(xué)及作用機(jī)制研究TheefkctsofAC一5216andYL—IPA08，twonoVeltranslocatorprotein(18KDa)selectiveligands，onpost—traumaticstressdisorder課題來源：國家自然科學(xué)基金(No81001653andNo81173036

2、)專業(yè)名稱學(xué)位申請人指導(dǎo)教師答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)成員論文評閱人藥理學(xué)仇志坤徐江平李云峰余細(xì)勇教授黎明濤教授劉培慶教授臧林泉教授李國鋒教授2014年5月19日廣外摘要如咪達(dá)唑侖可破壞條件性驚恐記憶，達(dá)到PTSD行為的療效。但該類藥物存在依賴性和副作用大等缺點(diǎn)。因此，系統(tǒng)研究PTsD的新靶標(biāo)新藥物具有重要的民用和軍事價(jià)值。轉(zhuǎn)位蛋白18KDa(TranslocatorDrotein，TSP0)廣泛分布于中樞和外周組織細(xì)胞線粒體外膜上。Ts

3、PO在腦內(nèi)主要存在于膠質(zhì)細(xì)胞，與配體結(jié)合可轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇進(jìn)入線粒體膜內(nèi)，促進(jìn)神經(jīng)類固醇合成。神經(jīng)類固醇參與情緒和應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)，對抑郁、焦慮等應(yīng)激相關(guān)性精神系統(tǒng)疾病的治療具有潛在價(jià)值。TsPo配體AC5216(目前處于II期臨床階段)，在動(dòng)物模型和臨床治療上具有抗焦慮，抗抑郁和抗驚恐療效，而且沒有肌松、鎮(zhèn)靜、戒斷、耐受癥狀、損傷認(rèn)知等安定樣副反應(yīng)作用。其作用機(jī)制是促進(jìn)膽固醇跨膜并轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入磷脂膜，增加孕烯醇酮及下游神經(jīng)類固醇(eg孕酮、四氫孕酮

4、等)合成。神經(jīng)類固醇通過丫氨基丁酸A受體(Gammaaminobut)，ricacidtypeAreceptor，GABAA)受體上的神經(jīng)類固醇作用位點(diǎn)增強(qiáng)GABA傳導(dǎo)功能，改變神經(jīng)元興奮性，抑制海馬下丘腦垂體一腎上腺(hippocampalhypothalamic—pituitary—adrenal，HHPA)軸功能，調(diào)節(jié)情緒和應(yīng)激反應(yīng)。這些研究表明TSPO可作為PTSD治療潛在靶標(biāo)。然而，Ac5216具有難溶于水和結(jié)構(gòu)優(yōu)化空間較大的

5、不足，因此生物利用度受到限制。據(jù)此，北京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所藥物化學(xué)研究室根據(jù)AC5216的分子機(jī)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化并定向合成系列水溶性衍生物，篩選證實(shí)新結(jié)構(gòu)化合物YLIPA08。YLIPA08較之于AC5216與TSPO結(jié)合親和力更高，選擇性更強(qiáng)，并已申請中國專利和美、日、歐盟國際專利。前期試驗(yàn)證實(shí)，YLIPA08通過調(diào)節(jié)神經(jīng)類固醇的合成具有抗焦慮和抗抑郁作用。盡管TsPO配體化合物Ac5216和YLIPA08在抗應(yīng)激性疾病中療效顯著