頭孢喹肟對(duì)豬鏈球菌2型的半體內(nèi)藥動(dòng)-藥效(PK-PD)同步模型研究.pdf

1、豬鏈球菌2型是重要的人獸共患菌，在我國(guó)曾爆發(fā)過(guò)兩次大規(guī)模的疫病，造成重大經(jīng)濟(jì)損失和人員死亡。頭孢喹肟是第四代動(dòng)物專用頭孢類抗生素，其對(duì)豬鏈球菌2型MIC90是0.03μg/mL，具有優(yōu)良抗菌活性，并且其在豬體內(nèi)具有優(yōu)良藥動(dòng)學(xué)特性，推薦臨床上用于治療豬鏈球菌病。本研究建立頭孢喹肟對(duì)豬鏈球菌2型半體內(nèi)PK/PD同步模型，獲得最優(yōu)PK/PD參數(shù)，并計(jì)算在不同抗菌效果下AUC12h/MIC值以及給藥劑量，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。
　　

2、試驗(yàn)選取13只健康的三元雜交豬（21.2±1.6kg）分為三組，分別采用2和4 mg/kg b.w.的頭孢喹肟單次肌內(nèi)注射和2mg/kg b.w.的頭孢喹肟單次靜脈注射給藥，并在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行血清樣品采集，采用LC-MS/MS測(cè)定樣品藥物濃度，血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)采用Winnonlin5.2.1二室模型（靜脈注射）和一級(jí)吸收二室模型（肌內(nèi)注射）進(jìn)行分析，獲得靜脈注射主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為：t1/2α(0.18±0.05h)，t1/2β(2.

3、05±0.16h)，Cmax(11.40±0.85μg/mL)，AUC(14.50±1.54μg·h/mL)，Vss(0.36±0.04L/kg)，CL/F(0.14±0.014L/h/kg)，MRT(2.61±0.11h)。肌內(nèi)注射主要藥動(dòng)參數(shù)分別為：t1/2α(0.24±0.05/0.71±1.14h)，t1/2β(2.13±0.10/2.22±0.21h)，Tmax(0.20±0.02/0.17±0.04h)，Cmax(5.70±

4、0.76/10.86±0.97μg/mL)，AUC(14.53±1.63/28.11±2.62μg·h/mL)，Vd/F(0.12±0.06/0.07±0.04L/kg)，CL/F(0.14±0.01/0.14±0.01L/h/kg)，F(xiàn)(102.51％)。以上結(jié)果表明，頭孢喹肟在豬體內(nèi)吸收快，達(dá)峰時(shí)間短，半衰期短，表觀分布容積小，生物利用度高。當(dāng)增加肌內(nèi)注射給藥劑量，Cmax和AUC出現(xiàn)相應(yīng)增加，其他藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)顯著性差異。
　

5、　采用臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)的微量肉湯稀釋法測(cè)定頭孢喹肟在豬血清和TSB中對(duì)豬鏈球菌2型MIC和MBC值分別均為0.03和0.12μg/mL。采用體外二倍遞加藥物濃度誘導(dǎo)豬鏈球菌2型標(biāo)準(zhǔn)株ATCC43765對(duì)頭孢喹肟產(chǎn)生耐藥，獲得兩株耐藥菌分別為QB8(8?MIC)和QB512(512?MIC)。體外靜態(tài)殺菌曲線結(jié)果顯示：4×MIC以上的頭孢喹肟藥物濃度對(duì)豬鏈球菌2型正常菌量（SI）能達(dá)到降低lg103-lg104CFU/mL，但對(duì)高菌量

6、（HI）僅降低lg101-lg102CFU/mL，16×MIC以上的頭孢喹肟藥物濃度對(duì)耐藥菌（QB8）能達(dá)到降低 lg103-lg104CFU/mL，128×MIC以下的頭孢喹肟能抑制耐藥菌（QB512）的生長(zhǎng)。半體內(nèi)抗菌效應(yīng)結(jié)果顯示：豬單次肌內(nèi)注射頭孢喹肟（2mg/kg）后12h的半體內(nèi)豬血清樣品抑制SI和HI生長(zhǎng)，0.085-8h的血清樣品均能對(duì)SI達(dá)到降低lg104CFU/mL左右，而對(duì)HI最大抗菌效果僅能降低lg103CFU/m

7、L，并且8h的采樣點(diǎn)抑制QB8菌株生長(zhǎng)，0.085-6h能夠達(dá)到對(duì) QB8有效抗菌活性，但增加給藥劑量（4mg/kg）抗菌活性無(wú)相應(yīng)增加。結(jié)合頭孢喹肟在豬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)和體外MIC，獲得半體內(nèi)PK/PD參數(shù)AUC12h/MIC，并應(yīng)用Sigmoid Emax模型對(duì)半體內(nèi)AUC12h/MIC和相應(yīng)的IE進(jìn)行擬合，獲得在豬肌內(nèi)注射頭孢喹肟2mg/kg b.w.下，SI感染后達(dá)到90%和99%Emax，需要的AUC12/MIC分別為196.9

8、5和1370.58h，HI感染下需要的AUC12/MIC分別為296.71和4283.01h，而QB8感染需要的AUC12/MIC分別是29.10和54.53h。在豬肌內(nèi)注射頭孢喹肟4mg/kg b.w.下，達(dá)到90%和99%Emax，SI感染需要的AUC12/MIC值分別為240.04和3163.61h，而HI感染需要的AUC12/MIC分別為481.63和10476.87h，QB8感染需要的AUC12/MIC分別為83.60和375

9、.24h。
　　根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的豬鏈球菌2型MIC90（0.03μg/mL），計(jì)算獲得在SI感染下，達(dá)到90%Emax的給藥劑量為0.81mg/kg，達(dá)到99%Emax的給藥劑量為5.66mg/kg。在HI感染下達(dá)到90%和99%Emax的給藥劑量分別為2.45和35.35mg/kg，而QB8感染下達(dá)到90%和99%Emax的給藥劑量分別為0.96和1.80mg/kg。以上結(jié)果表明，推薦劑量（2mg/kg），對(duì)SI和MIC≤0.24