化療所致的惡心嘔吐

1、化療所致的惡心嘔吐,嘔吐發(fā)生的機(jī)制CINV的臨床類型抗腫瘤藥物的催吐性分級CINV的危險(xiǎn)因素CINV的預(yù)防與治療止吐藥物的分類和作用機(jī)理不良反應(yīng)和并發(fā)癥的處理病例分享NCCN及MASCC/ESMO最新指南臨床建議,2,化療藥物,大腦皮層,延髓,小腸,化學(xué)誘導(dǎo)區(qū)嘔吐中樞,神經(jīng)沖動傳入至化學(xué)誘導(dǎo)區(qū)和嘔吐中樞,細(xì)胞破壞,釋放神經(jīng)遞質(zhì),激活迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng),1、嘔吐發(fā)生的機(jī)制,止吐藥根據(jù)作用部位的分類,Tortorice

2、PV, et al. Pharmacotherapy. 1990;10:129-145.Navari RM. J Support Oncol. 2003;1:89-103.,大腦皮質(zhì)層：大麻苯二氮類藥物,化學(xué)感受區(qū)：吩噻嗪類丁酰苯類胃復(fù)安5-HT3受體拮抗劑,嘔吐中心：抗組胺類抗膽堿類,內(nèi)臟傳入系統(tǒng)：胃復(fù)安（高劑量）5-HT3受體拮抗劑,預(yù)期性嘔吐Anticipatory,急性嘔吐Acute,遲發(fā)性嘔吐

3、 Delayed,,具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天,2、CINV的臨床類型,,,,爆發(fā)性嘔吐,,,難治性嘔吐,,解救性止吐,預(yù)防性止吐,治療失敗,治療失敗,,阿霉素類,（根據(jù)嘔吐時(shí)間分類）,3、抗腫瘤藥物的催吐性分級2004年意大利佩魯賈會議達(dá)成共識,確立4個致吐風(fēng)險(xiǎn)等級先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,MASCC (Mu

4、ltinational Association of Supportive Care in Cancer),4、影響化療所致的惡心和嘔吐因素,化療：化療方案的致吐潛能劑量使用方式使用途徑輸注速度,患者因素：年齡 （年輕）性別（女）飲酒（少）暈動病焦慮活動水平體力狀況,化療前食物攝取化療前睡眠質(zhì)量妊娠期嚴(yán)重嘔吐既往化療的嘔吐控制對嚴(yán)重不良反應(yīng)的擔(dān)憂同病室患者經(jīng)歷惡心和嘔

5、吐,,,5、化療所致的惡心嘔吐的治療原則,目的是預(yù)防惡心嘔吐的發(fā)生 具有高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐風(fēng)險(xiǎn)至少持續(xù)3天 中度致吐則持續(xù)2天需要采取措施使患者度過整個風(fēng)險(xiǎn)期——予以防護(hù)止吐藥物的選擇取決于抗腫瘤藥物的催吐風(fēng)險(xiǎn)、既往史以及患者本身的因素對于多藥方案，應(yīng)給予催吐風(fēng)險(xiǎn)最高的藥物來選擇止吐藥注意避免止吐藥的不良反應(yīng)良好的生活方式腫瘤患者還存在其他潛在的催吐原因,預(yù)期性惡心嘔吐的治療,預(yù)期性惡心嘔吐一旦發(fā)生，治療較

6、為困難，最佳治療為盡可能預(yù)防發(fā)生，預(yù)防途徑是盡可能在每周期化療中控制急性和遲發(fā)型惡心嘔吐的發(fā)生（2A）。行為治療（2A）:漸進(jìn)式肌肉放松訓(xùn)練、系統(tǒng)脫敏療法和催眠。苯二氮卓類：阿普唑侖、勞拉西泮等（2A）。,H2拮抗劑或PPI用于胃部疾病患者；NK-1 RA用于中度及高度催吐風(fēng)險(xiǎn)患者。,2014版中國指南,爆發(fā)性惡心嘔吐的治療,重新評估藥物，注意非化療相關(guān)性催吐原因，重新審視上一次無效的止吐方案。基本原則：酌情給予不同類型止吐藥。

7、如口服難以實(shí)現(xiàn)，則經(jīng)靜脈或經(jīng)直腸給藥?？紤]加入勞拉西泮和阿普唑侖?？紤]加入奧氮平或甲氧氯普胺替代5-HT3或加入一種多巴胺拮抗劑。確保補(bǔ)充適當(dāng)水分及體液，監(jiān)測并及時(shí)糾正可能的電解質(zhì)異常。其它藥物:勞拉西泮、屈大麻酚、大麻隆、氟哌啶醇、奧氮平、東莨菪堿、丙氯拉嗪和異丙嗪（2A）,,難治性惡心嘔吐的治療,無隨機(jī)雙盲試驗(yàn)在此類情況下對止吐藥的應(yīng)用研究。參見爆發(fā)性惡心嘔吐的治療。,同步放化療所致嘔吐的治療,1、同步放化療患者根據(jù)化療

8、的催吐強(qiáng)度來接受預(yù)防性止吐藥治療。（2A）2、除非計(jì)劃放療的催吐風(fēng)險(xiǎn)較高（3）,6、止吐藥物的機(jī)理和分類,止吐藥通過阻斷介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為嘔吐機(jī)制最終的共同途徑尚不明確，所以尚沒有一種止吐藥可以對所有種類化療嘔吐提供全面保護(hù)。還有皮質(zhì)類固醇激素，精神類藥物，莨菪堿，抑酸藥物。,,第一代,7、常用止吐藥物,高治療指數(shù)止吐藥低治療指數(shù)止吐藥止吐輔助藥,高治療指數(shù)止吐藥,——不減少5-HT的產(chǎn)生

9、和釋放，選擇性阻止5-HT與5-HT3受體結(jié)合，包括腸嗜鉻細(xì)胞、迷走神經(jīng)的5-HT3受體，抑制迷走神經(jīng)傳入纖維的興奮，通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（AP）和孤束核（NTS）的5-HT3受體，抑制兩者的興奮，阻斷向嘔吐中樞的傳入沖動。,5-HT3受體拮抗劑 （serotonin receptor antagonists）,常用5-HT3R拮抗劑的特點(diǎn),,第一代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)：與5-HT3受體親和力相似,半衰期均<9小時(shí)肝

10、腎功能異常不必調(diào)整劑量個體差異大, 建議用最小有效劑量對各類嘔吐療控制率:高劑量順鉑: 48%-73%中致吐性抗癌藥物: 60%-85％對遲發(fā)性嘔吐控制不佳: CR率:28% 對預(yù)期性惡心/嘔吐控制不佳常見的副作用: 頭暈/頭痛,腹部不適,便秘, 嗜睡,腹瀉, 偶有轉(zhuǎn)氨酶升高,,CR: 無嘔吐和沒有明顯的惡心,第二代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)（Palonosetron 帕洛諾司瓊）

11、,,第二代5-HT3受體拮抗劑的特點(diǎn)：5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍藥物血漿半衰期長達(dá)40小時(shí)臨床療效:對急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑 對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似或較輕FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥(2003.7.25):中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐,皮質(zhì)類固醇激素（corticosteroid）,止

12、吐機(jī)制不太明確，可能和抗炎有關(guān)。最常用的為地塞米松。在等效劑量時(shí)，皮質(zhì)類固醇激素具有相同的療效和安全性,可互相替代。 推薦每天單次給藥。 阿瑞吡坦能夠增加地塞米松的作用時(shí)間(曲線下面積) 。,NK-1受體拮抗劑（neurokinin-1 receptor antagonists）,與大腦中的NK-1受體高選擇性的結(jié)合，拮抗P物質(zhì)。阿瑞吡坦（Aprepitant）增加了5-HT受體拮抗劑的止吐作用，并且增強(qiáng)皮質(zhì)類固醇激素地塞米

13、松抑制急性和延遲性順鉑誘導(dǎo)的嘔吐的作用。阿瑞吡坦是CYP3A4的中度抑制劑,停藥后產(chǎn)生暫時(shí)的輕度誘導(dǎo)作用。,NK-1 RA多為CYP3A4抑制劑，地塞米松為CYP3A4底物，與NK-1RA聯(lián)用時(shí)，地塞米松需要減量。羅拉吡坦例外。,低治療指數(shù)止吐藥,甲氧氯普胺、丁酰苯類、吩噻嗪類和大麻酯 對接受高致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物化療的患者，這類止吐藥不作為首選藥物。 作用于多巴胺受體引起錐體外系不良反應(yīng),多巴胺受體阻滯劑,甲氧氯普胺多巴胺受體阻斷

14、藥，通過抑制延髓催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）的多巴胺受體二提高CTZ的閾值，發(fā)揮較強(qiáng)的中樞性止吐作用。還具有5-HT3RA特性。具有擬副交感神經(jīng)藥的活性。,推薦：10-40mg，po/iv或必要時(shí)每4-6小時(shí)1次，3-4d,錐體外系癥狀急救處理：1、立即停藥；2、急性肌張力障礙者，可肌肉注射東莨菪堿、山莨菪堿、阿托品或苯海拉明或地西泮；3、對癥：少數(shù)急性心肌損害可靜脈滴注能量合劑和復(fù)方丹參等。,甲氧氯普胺主要不良反應(yīng)：

15、 急性肌張力障礙：兒童、青年女性，多48小時(shí)內(nèi)發(fā)作 靜坐不寧腿綜合征：用藥后即刻 Parkinson綜合征：用藥數(shù)天后出現(xiàn) 遲發(fā)性運(yùn)動障礙：多見于長期服用的老年患者 其它（醛固酮增多癥、高泌乳素血癥、神經(jīng)安定藥惡性綜合癥）均罕見,,錐體外系反應(yīng)：,精神類藥物氟

16、哌啶醇：阻斷腦內(nèi)多巴胺受體發(fā)揮作用，較強(qiáng)鎮(zhèn)吐作用。奧氮平：多受體親和力：5-HT2受體、5-HT3受體、5-HT6受體、多巴胺D1、D2、D3、D4、D5、D6受體，腎上腺素 和組胺H1受體。勞拉西泮、阿普唑侖,氯丙嗪：主要阻斷腦內(nèi)的多巴胺受體，小劑量抑制延腦催吐化學(xué)感受去的多巴胺受體，大劑量直接抑制嘔吐中樞，兼有鎮(zhèn)靜作用。苯海拉明：抗組胺效應(yīng)，通過中樞抑制發(fā)揮較強(qiáng)的鎮(zhèn)吐作用，建有鎮(zhèn)靜作用。異丙嗪：抗組胺藥，通過抑制延髓的催吐

17、化學(xué)感受體出發(fā)去發(fā)揮鎮(zhèn)吐作用，兼有鎮(zhèn)靜催眠作用。,吩噻嗪類,小結(jié)：常用止吐藥物,1、5-HT在急性嘔吐中發(fā)揮重要作用的遞質(zhì)。2、P物質(zhì)在急性和延遲性嘔吐中產(chǎn)生重要作用。3、爆發(fā)性惡心嘔吐在原案基礎(chǔ)上首選奧氮平。例如：順鉑化療后8～12h的CINV主要由5-HT起介導(dǎo)作用，延遲性CINV則以P物質(zhì)起主導(dǎo)作用?；煂?dǎo)致的細(xì)胞損傷以及炎癥因子的釋放，在延遲性CINV中也起到重要的作用，故臨床上常利用糖皮質(zhì)激素的強(qiáng)大抗炎效應(yīng)來防治延遲性C

18、INV。,7、止吐藥物并發(fā)癥處理,便秘：飲食、按摩、針灸、緩瀉劑、低壓灌腸 腹脹：禁食、胃腸減壓、針灸、全腸外營養(yǎng) 頭痛：物理治療、按摩、針灸、解熱鎮(zhèn)痛藥 錐體外系癥狀：停藥，對癥處理（莨菪堿、苯海拉明、地西泮等）,病例分享,患者病史：男，64歲，賁門腺癌， 身高：175cm，體重：55Kg ，體表面積：1.69m2 分期：T3N2M0。全胃切除的胃癌根治術(shù)。 術(shù)后病理：（2016-N16529 中

19、山醫(yī)院）食管胃結(jié)合部平坦型腺癌，分化II級，浸潤胃壁漿膜下層級食管壁肌層，上下切緣陰性，淋巴結(jié)5/69癌轉(zhuǎn)移（小彎側(cè)5枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），Her-2（+）、Ki67（+）50%，Top-IIa（+）20%。術(shù)后中山醫(yī)院化療方案：奧沙利鉑 175mg d1+卡培他濱1500mg 口服 Bid d1-d14，1周期。,治療階段 1、化療方案：奧沙利鉑 200mg d1+卡培他濱1500mg 口服 Bid d1-d14，1周期。（卡培他濱 1

20、000mg/m2 bid d1-d14，奧沙利鉑130mg/m2 d1, q21day, 所有化療預(yù)計(jì)共8周期。 2、結(jié)合化療方案：患者第一天化療，第二天出院。奧沙利鉑為中度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，卡培他濱為輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，聯(lián)合使用后，有中度致吐風(fēng)險(xiǎn)。3、參考指南制定止吐方案,,國外止吐指南建議:中度風(fēng)險(xiǎn),,,,,國外止吐指南建議:中度風(fēng)險(xiǎn),,,,,4、止吐方案：帕洛諾司瓊：預(yù)防有中度和高度致吐作用的腫瘤化療引起的急性CINV, 以及有

21、中度致吐作用的腫瘤化療引起的遲發(fā)性CINV。目前帕洛諾司瓊惟一獲準(zhǔn)用于預(yù)防遲發(fā)性CINV 的5-HT3 受體拮抗劑, 推薦給藥方案為:化療開始前30min 靜脈注射0. 25mg ?；熐?小時(shí)予以地塞米松10mg 入壺。 患者第二周期化療第4天開始出現(xiàn)進(jìn)食減少，惡心、嘔吐3次/日，第三周期化療后，予以化療第3天口服帕洛諾司瓊膠囊 0.5mg?；颊咧笪闯霈F(xiàn)進(jìn)食減少及超過2次/日的嘔吐。,國外止吐指南建議:高度

22、風(fēng)險(xiǎn),,,,國外止吐指南建議:高度風(fēng)險(xiǎn),,,,,國外止吐指南建議:高度風(fēng)險(xiǎn),,2016 MASCC／ESMO,國外止吐指南建議:高度風(fēng)險(xiǎn),,2016 MASCC／ESMO,國外止吐指南建議:高度風(fēng)險(xiǎn),,2016 MASCC／ESMO,國外止吐指南建議:高度風(fēng)險(xiǎn),,2016 MASCC／ESMO,國外止吐指南建議:高度風(fēng)險(xiǎn),,2016 MASCC／ESMO,國外建議：輕度，輕微度風(fēng)險(xiǎn),,國外建議：爆發(fā)性惡心嘔吐,,國外建議：多日，高劑量，

23、爆發(fā)性嘔吐,,2016 MASCC／ESMO,總 結(jié),1、綜述最新的2014版中國指南,2016版MASCC／ESMO指南,2017版NCCN指南推薦：對于高度致吐風(fēng)險(xiǎn)的藥物，止吐方案：NK-1、5HT-3聯(lián)合地塞米松，爆發(fā)性嘔吐應(yīng)用奧氮平；對于中度致吐風(fēng)險(xiǎn)的藥物：止吐方案：5HT-3聯(lián)合地塞米松，或加用NK-1。2、對于2代的5HT-3受體拮抗劑——帕洛諾司瓊（注射液\膠囊）是唯一獲準(zhǔn)用于預(yù)防遲發(fā)性CINV 的5-HT3