可切除胃癌輔助治療的發(fā)展與優(yōu)化fv

1、可切除胃癌輔助治療的發(fā)展和優(yōu)化,可切除胃癌輔助治療的探索歷程,,2001’,2006’,2007’,2012’,MAGIC,INT0116,ACTS-GC,CLASSIC,(JAMA)輔助化療META分析,ARTIST,手術(shù)為主要手段的治療,優(yōu)化和探索切除范圍,圍手術(shù)期化療提高胃癌術(shù)后生存期,亞洲國家探索D2手術(shù)后輔助化療的意義,D2術(shù)后化療聯(lián)合放療可以繼續(xù)提高生存期？,大宗META分析肯定術(shù)后輔助化療的意義,1990~,術(shù)后同步放化療

2、較單純手術(shù)延長(zhǎng)生存時(shí)間,2010’,胃癌的治療模式存在地區(qū)差異,,,,北美手術(shù)+術(shù)后同步放化療,歐洲術(shù)前化療+手術(shù)+術(shù)后化療,亞洲D(zhuǎn)2根治術(shù)+術(shù)后輔助化療,INT0116,MAGIC,ACTS-GCCLASSIC,,,5-FU/LV 放化療 (45 Gy) (n=281),R,,,,INT0116分期Ib–IV (M0)胃腺癌或胃食管接合部癌 n=556 (<D1 54% D1=36%, D2=10%),觀察組 (n=

3、275),Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2001;345:725–30,3年DFS: 48％VS 31%; P<0.001中位DFS: 30個(gè)月 vs 19個(gè)月; p<0.001,3年OS: 50% vs 41%; P<0.001中位OS：36個(gè)月 vs 27個(gè)月; p=0.005,北美治療模式：術(shù)后同步放化療,Stephan R. Smalley et al. J Clin

4、Oncol 2012; 30:2327-2333,INT0116的10年隨訪數(shù)據(jù)更新,DFS,OS,中位生存時(shí)間基本維持了和之前的5年隨訪一致的結(jié)果復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，術(shù)后同步放化療的主要意義在于局部控制，對(duì)降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)作用有限。,,,,INT0116帶來的思考,7,,歐洲治療模式：圍手術(shù)期化療,David Cunningham et al. N Engl J Med 2006; 355:11-20,圍手術(shù)期化療,單純手術(shù),72,

5、,,,,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,,,20,24,,Overall survival,,,Estimated probability,月,MAGIC可切除的胃、食管或OGJ腺癌 (n=503),R,SURGERY,X 3 cycles,X 3 cycleswithin 6–12 weeks,ECFepirubicin 50 mg/m2 d1cis

6、platin 60 mg/m2 d15-FU 200 mg/m2 CI d1-21,ECFepirubicin 50 mg/m2 d1cisplatin 60 mg/m2 d15-FU 200 mg/m2 CI d1-21,OS HR=0.75; 95% CI: 0.60–0.93; p=0.009中位OS: 24 vs 20 月5年OS: 36% vs 23%ECF組13% OS 獲益,,MAGIC研究帶來的思考,9,,

7、西方經(jīng)典研究獲得的生存期短,術(shù)后復(fù)發(fā)率高,David Cunningham,et al. N Engl J Med 2006 ; 355:11-20, Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2001;345:725–30,,,亞洲治療模式：獲得的生存期顯著提高,11,,,消滅腫瘤微病灶,徹底清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié),5年OS獲得持續(xù)延長(zhǎng),David Cunningham,et al. N Engl J Med 20

8、06 ; 355:11-20,; Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2001;345:725–30Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20; Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.,更徹底的根治性手術(shù)能顯著改善患者生存,12,更加徹底的清掃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié),1. Songun I et a

9、l. Lancet Oncol 2010; 2. Wu CW et al. Lancet Oncol 2006;7:309-15; 3. R. Seevaratnam et al, gastric cancer, 2011,D2根治術(shù)的地位獲得全球共識(shí),D2手術(shù)要求清掃到第2站,NCCN GC Guideline（2012v2）；衛(wèi)生部胃癌診療規(guī)范（2011）,D1手術(shù)是指切除胃部病灶以及大小網(wǎng)膜（包括賁門左右、大小彎側(cè)、幽門上/下

10、淋巴結(jié)）， D2手術(shù)在D1切除范圍以上還涵蓋橫結(jié)腸左葉以及沿胃左動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈、腹腔動(dòng)脈、脾門和脾動(dòng)脈的所有淋巴結(jié)。,,D1,D2,,,,10,準(zhǔn)確的術(shù)后病理分期需檢出至少15個(gè)淋巴結(jié)，若淋巴結(jié)檢出數(shù)目<15個(gè)將會(huì)影響TNM分期準(zhǔn)確性，這種偏倚可能導(dǎo)致后續(xù)治療不足，影響患者預(yù)后,淋巴結(jié)檢出數(shù)<15個(gè)顯著影響患者生存預(yù)后,Smith DD,et al. J Clin Oncol. 2005 Oct 1;23(28):7114

11、-24,T1/2N0,T1/2N1,T3N0,T3N1,薈萃分析證實(shí)輔助化療顯著改善總生存期,The GASTRIC Group. JAMA 2010; 303(17):1729-1737.,N=3838(19項(xiàng)研究),D2手術(shù)后輔助化療的探索性研究,ACTS-GC和CLASSIC是迄今為止僅有的2個(gè)胃癌輔助化療的III期臨床研究,3年OS,HR = 0.68 [0.52-0.87],,OS率(%),隨機(jī)分組后年數(shù),,,3年OSS-1

12、80.1% 單純手術(shù) 70.1%,,,Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20,所有患者隨機(jī)分組,,隨機(jī)分組后年數(shù),ACTS-GC研究證實(shí)D2術(shù)后輔助化療能獲益,S-1并不能使所有人群一致獲益,19,,0.1,0.5,1,2,3,,,,,HR,n,HR,95% CI,0.518 0.356–0.753,0.665 0.460–0.962,0.855 0.5

13、10–1.431,538,318,106,II,IIIA,IIIB,,,,分期(AJCC6版分期),72,,0.784 0.422–1.458,IV,,,,,,,,,,,,年齡組, 歲,<60,60-69,70-80,383,404,247,,0.550 0.378-0.799,0.678 0.467-0.983,0.779 0.527-1.151,,,5年OS,,,,,,

14、,,,,,,,,ACTS-GC帶來的思考,20,,,,可切除的胃癌, II, IIIa 或 IIIb 分期. 先前未接受過放化療1035例接受D2根治術(shù),XELOX希羅達(dá): 1000mg/m2 bid, d1–15 q3w奧沙利鉑: 130mg/m2 d1 q3w8 周期,術(shù)后觀察,CLASSIC 研究,隨機(jī)化,主要終點(diǎn)：3年DFS次要終點(diǎn)：OS及安全性,,,研究設(shè)計(jì)：,主要終點(diǎn): 3年DFS次要終點(diǎn)

15、：OS及安全性,CLASSIC 研究由韓國、中國參加,研究共入組1035例病人，是迄今為止最大規(guī)模的國際多中心胃癌輔助臨床研究首個(gè)涵蓋中國患者的胃癌輔助化療國際多中心三期研究,,Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.,XELOX輔助化療能顯著延長(zhǎng)3年DFS和OS,觀察組 (n=515) 60%,DFS,XELOX (n=520) 74%,,,HR=

16、0.56 (0.44–0.72)p<0.0001,3年DFS,Time（months),ITT人群,觀察組 (n=515) 78%,3年OS,Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.,OS,采用XELOX方案輔助化療顯著減少胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)44%,ITT人群,分類,亞組,,風(fēng)險(xiǎn)比 (95%置信區(qū)間),,1,0.6,0.4,0.2,n,預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)比,所有,所有,

17、II期,,,,,,,,疾病分期,IIIA期,IIIB期,<65,≥65,年齡 (歲),1,035,515,377,145,766,269,0.58,0.55,0.57,0.57,0.62,0.48,XELOX使不同分期不同年齡患者一致獲益,Bang YJ, etc Lancet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21.,CLASSIC Study, Roche Data on file.,XELOX方案中國人

18、群的療效優(yōu)于整體結(jié)果,ITT人群療效顯著的基礎(chǔ)之上中國人群的3年DFS差異更為顯著，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降60%.,,,XELOX方案中國人群的療效優(yōu)于整體結(jié)果,*分層因素包括國家和疾病分期,Roche internal data,3年無疾病生存率,中國亞組結(jié)果顯示XELOX輔助化療將3年DFS從59%提高到81%,,XELOX聯(lián)合化療能更顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),27,,,XELOX的生存期全面優(yōu)于S-1單藥輔助化療,28,+15%,+28%,

19、+14%,+15%,+11%,+4%,XELOX在III期胃癌輔助化療中有顯著獲益優(yōu)勢(shì),XELOX聯(lián)合方案耐受性優(yōu)于S1單藥1年,29,David Cunningham,et al. N Engl J Med 2006, Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2001, Sasako M et al. ESMO 2010, Bang YJ et al. ASCO 2011,D0: 54%, D1: 36%

20、, D2: 10%,手術(shù) CCRT,手術(shù) S1,手術(shù) XELOX,手術(shù) ECF,局部復(fù)發(fā)率,其他: 40%, D1: 19%, D2: 41%,D2,D2,術(shù)后局部復(fù)發(fā)率在更新的研究中不斷得到更有效的控制,,2001年,2006年,2007年,2012年,David Cunningham,et al. N Engl J Med 2006, Macdonald JS, et al. N Engl J Med 20

21、01, Sasako M et al. ESMO 2010, Bang YJ et al. ASCO 2011,3年DFS,手術(shù) CCRT,手術(shù) S1,手術(shù) XELOX,手術(shù) ECF,局部進(jìn)展期胃癌的治療水平在CLASSIC研究達(dá)到最高,生存率,5年OS,3年RFS,3年DFS,,2001年,2006年,2007年,2012年,2012年NCCN胃癌指南更新中將XELOX列為輔助化療唯一推薦方案,,NCCN胃

22、癌指南2012v2,,胃癌輔助化療的指南推薦,D2術(shù)后化療聯(lián)合放療可以繼續(xù)提高生存期？,,2012年最新ARTIST研究結(jié)果公布,隨機(jī),D2根治術(shù)IB~IV期M0胃腺癌,XP 組順鉑 60 mg/m2 卡培他濱 2000 mg/m2/d x 6 cycles,XP/RT/XP 組XP *2+Xeloda-CCRT*5+XP *2,分層因素:1)分期2) 手術(shù)(大部切除 vs 全胃),Lee et al. JCO, 30:

23、268, 2012,ARTIST 研究,主要研究終點(diǎn)：3年DFS次要研究終點(diǎn)：安全性,,,所有患者,淋巴結(jié)陽性患者,D2手術(shù)后同步放化療的獲益人群是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者,,,3年DFS 78.2%,3年DFS 74.2%,3年DFS 77.5%,3年DFS 72.3%,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,,ARTIST研究帶來的思考,37,,D2手術(shù)+XELOX輔助化療是適合中國人群的進(jìn)展期胃癌治療模式,D2手術(shù)是獲得