hiv合并hbvhcv感染治療

1、江建寧教授,廣西醫(yī)大一附院感染病科 科副主任、碩士、博士生導(dǎo)師英國愛丁堡大學(xué)肝病所暨肝移植中心訪問學(xué)者、美國霍普金斯大學(xué)感染科 短期訪問學(xué)者中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì) 全國委員中華醫(yī)學(xué)會(huì)廣西感染病分會(huì) 主任委員《中華肝臟病雜志》、《臨床肝膽雜志》編委廣西“五.四”青年獎(jiǎng)?wù)芦@得者廣西統(tǒng)一戰(zhàn)線專家百人團(tuán)專家廣西艾滋病抗病毒治療專家組副組長研究興趣：抗病毒治療與耐藥、肝衰竭與肝移植、妊娠肝病、病毒性肝炎的循證醫(yī)學(xué)研究。主持廣西自

2、然科學(xué)基金項(xiàng)目5項(xiàng)，參加國家“十一、五”重大傳染病課題3項(xiàng)。在亞太、歐肝、美肝及國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文70多篇， 參編專著6本。獲廣西省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)1項(xiàng)、衛(wèi)生廳適宜技術(shù)推廣獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。廣西計(jì)算機(jī)技術(shù)應(yīng)用推廣二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，獲中華人民共和國軟件著作權(quán)證書1項(xiàng),HIV合并HCV/HBV感染者的抗病毒治療,廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科江建寧 教授2013年6月17日 南寧,內(nèi)容,慢性乙型肝炎的抗病毒治療慢性丙型肝炎的抗病毒治療H

3、IV感染者HAART治療HIV感染者合并HBV感染者抗病毒治療HIV感染者合并HCV感染者抗病毒治療,慢性乙型肝炎的抗病毒治療,——中國2010版《慢性乙型肝炎防治指南》解讀,慢性乙肝病毒感染的自然史,,急性感染,慢性攜帶者,治愈,,,30–50 年,慢性肝炎,穩(wěn)定,進(jìn)展,肝硬化,代償性肝硬化,,,肝癌,死亡,Adapted from Feitelson. Lab Invest 1994.,失代償肝硬化(死亡）,最大限度地長期抑

4、制HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間,慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo),抗病毒治療可延緩慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展,Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521

5、-31.,17.7%,7.8%,*疾病進(jìn)展：Child-Pugh評(píng)分增加≥2分，SBP，腎功能不全， 胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細(xì)胞癌或與肝病相關(guān)的死亡,慢性乙型肝炎的治療方法,抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對(duì)癥治療,抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療,抗病毒治療的一般適應(yīng)證,(1) HBeAg陽性者HBV DNA≥105 拷貝/ml

6、 HBeAg陰性者為≥104 拷貝/ml)；(2) ALT ≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN， 血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；(3) 如ALT <2 ×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4， 或炎癥壞死≥G2，或纖維

7、化≥ S2。 (4) 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療,,,,HBV DNA + + +ALT >ULN - -年齡 >40 >40

8、 - 疾病進(jìn)展證據(jù) 有 抗病毒 肝活檢 肝活檢,抗病毒治療的一般適應(yīng)證,,,,,,,對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療,慢性乙肝的治療策略,（聚乙二醇）干擾素-??,核苷(酸)類似物?,雙重機(jī)制

9、 免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒作用,單一機(jī)制有效的抗病毒作用,新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略,目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較,,核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化,? 干擾素療程相對(duì)固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對(duì)持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適

10、于肝功能失代償者。,慢乙肝患者抗病毒治療——干擾素,劑量普通IFN-? 3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，聚乙二醇IFN-? 2a 180 ?g聚乙二醇IFN-? 2b 1.0~1.5μg/kg療程HBeAg陽性一般療程為6個(gè)月 (I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長 (II)。如治療6個(gè)月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整HBeAg陰性

11、療程至少1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整,干擾素治療的禁忌證,拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定,基于核苷（酸）類似物的長期治療,核苷類似物治療慢乙肝患者,種類拉米夫定 100 mg，每日1次口服。阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服。恩替卡韋 0.5 mg，每日1次口服。替比夫定 600 mg，每日1次口服。替諾福韋 300 mg，每日1次口服,核苷類似物治療慢乙肝患者,療程：

12、HBeAg陽性達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過至少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變總療程至少已達(dá)2年者，但延長療程可減少復(fù)發(fā)。HBeAg陰性在達(dá)到HBV DNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變且總療程至少已達(dá)到2年半者?？梢匝娱L療程減少復(fù)發(fā)。,代償期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA

13、 ≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA ≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。,失代償期乙型肝炎肝硬化患者,只要能檢出HBV DNA，不論AL

14、T或AST是否升高，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。應(yīng)最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證 (Ⅱ)。,耐藥相關(guān)幾個(gè)概念圖解,Ghany MG et al.Hepatology .2009,1 Lai et al. Clin Inf

15、ect Dis. 2003; 2 Westland et al. Hepatology .2003; 3 Colonno R et al.EASL .2007; 4 Gane et al.EASL .2006,核苷（酸）類似物初治和經(jīng)治患者5年的耐藥率,乙型肝炎病毒耐藥的危害,病毒反跳、ALT復(fù)升 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低、肝臟病理進(jìn)展,死亡 0.25%,肝炎活動(dòng) 1年30%；5年80%,急性肝衰竭 0.5%,肝移植失敗,急性

16、加劇5%,Lok ASF et al. Gastroenterology. 2003,,肝癌,,,,,,核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則),核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則),,開始治療時(shí)最好選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。,注意: 無適應(yīng)證不輕易開始抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!!!,核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則),,定期檢測HBV DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無

17、應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對(duì)合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。,核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則),,拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開始升高時(shí) 就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。 核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥

18、者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療。,核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則),,有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊愃莆锇l(fā)生耐藥而先后改用其它核苷（酸）類藥物治療，可篩選出對(duì)多種核苷（酸）類耐藥的變異株。,核苷（酸）類似物耐藥的預(yù)防和治療(五條基本原則),AASLD Guideline . Hepatology 2009 EASL Guideline. J Hepatol 2009,指南關(guān)于耐藥挽救治療的建議,丙型

19、肝炎的抗病毒治療,,----2008中國丙型肝炎防治指南解讀,抗HCV治療,抗病毒治療的目的清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，以改善或減輕肝損害、阻止 進(jìn)展為肝硬化、肝功能衰竭或HCC，并提高患者的生活質(zhì)量。抗病毒治療的適應(yīng)證只有確診為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。,,一般丙型肝炎患者的治療——急性丙型肝炎,IFNα治療能顯著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此檢測到HCV RNA陽性，即應(yīng)開始抗病毒治療。目前對(duì)

20、急性丙型肝炎治療尚無統(tǒng)一方案，建議給予普通IFNα 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，療程為24周，應(yīng)同時(shí)服用 利巴韋林800～1000mg/d。,,一般丙型肝炎患者的治療——慢性丙型肝炎-1,ALT或AST持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死（G≥2）或中度以上纖維化（S≥2）者，易進(jìn)展為肝硬化，應(yīng)給予積極治療。ALT持續(xù)正常者大多數(shù)肝臟病變較輕，應(yīng)根據(jù)肝活檢病理學(xué)結(jié)果決定是否治療。對(duì)已有明顯纖維化（S2、S3）者，無論炎癥壞

21、死程度如何，均應(yīng)給予抗病毒治療；,,一般丙型肝炎患者的治療——慢性丙型肝炎-2,最近研究發(fā)現(xiàn)，用PEG-IFNα-2a與利巴韋林聯(lián)合治療ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒學(xué)應(yīng)答率與ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，對(duì)于ALT正?；蜉p度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA陽性，也可進(jìn)行治療。,,,一般丙型肝炎患者的治療——慢性丙型肝炎-2,最近研究發(fā)現(xiàn)，用PEG-IFNα-2a與利巴韋林聯(lián)合治療ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒學(xué)應(yīng)答

22、率與ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，對(duì)于ALT正常或輕度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA陽性，也可進(jìn)行治療。,,,一般丙型肝炎患者的治療——肝硬化,代償期肝硬化（Child-Pugh A級(jí)）患者，盡管對(duì)治療的耐受性和效果有所降低，但為使病情穩(wěn)定、延緩或阻止肝功能衰竭和HCC等并發(fā) 癥的發(fā)生，建議在嚴(yán)密觀察下給予抗病毒治療。失代償期肝硬化患者，多難以耐受IFNα治療的不良反應(yīng)，有條件者應(yīng)行肝臟移植術(shù)。,,IFNα的主要不良

23、反應(yīng)-1,為流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常、甲狀腺疾病、食欲減退、體重減輕、腹瀉、皮疹、脫發(fā)和注射部位無菌性炎癥等。骨髓抑制：一過性骨髓抑制:外周血白細(xì)胞和血小板減少。中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)≤0.75×109/L，血小板<50×109/L，應(yīng)降低 IFNα劑量;1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)≤0.50×109/L，血小板<30×109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)于中

24、性粒細(xì)胞明顯降低者，可用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。,IFNα的主要不良反應(yīng)-2,IFNα可誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生：包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。如出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、溶血性貧血、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。其他少見的不良反應(yīng)：腎臟損害(間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心

25、律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)時(shí)，應(yīng)停止治療。,利巴韋林的主要不良反應(yīng),溶血定期查血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)在腎功能不全者可引起嚴(yán)重溶血，應(yīng)禁用利巴韋林。當(dāng)Hb降至≤100g/L時(shí)應(yīng)減量;Hb≤80g/L時(shí)應(yīng)停藥致畸性：在治療期間及停藥后6個(gè)月內(nèi)男女患者均應(yīng)采取避孕措施。其他不良反應(yīng)惡心、皮膚干燥、瘙癢、咳嗽和高尿酸血癥等。,抗病毒治療患者的隨訪監(jiān)測,治療前監(jiān)測

26、項(xiàng)目肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)。間隔血常規(guī)：開始治療后的第1個(gè)月應(yīng)每周檢查1次，以后每個(gè)月檢查1次直至6個(gè) 月，然后每3個(gè)月檢查1次。生化學(xué)檢測：治療期間每個(gè)月檢查ALT，治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)每2個(gè)月檢測1 次。即使患者HCV未能清除，也應(yīng)定期復(fù)查ALT。病毒學(xué)檢查：治療3個(gè)月時(shí)測定HCV RNA；治療結(jié)束時(shí)及結(jié)束后6個(gè)月也應(yīng) 檢測HCV RNA。,,,,,,,,,抗病毒治療患者的隨訪監(jiān)測,不良反應(yīng)的監(jiān)測：在治

27、療過程中每6個(gè)月、治療結(jié)束后每3～6個(gè)月檢測甲狀腺功能，如治療前就已存在甲狀腺功能異常，則應(yīng)每月檢查甲狀腺功能。 對(duì)于老年患者，治療前應(yīng)做心電圖檢查和心功能判斷。應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，尤其是對(duì)表現(xiàn)有明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)停藥并密切防護(hù),HIV感染者抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART ),——《中國艾滋病診療指南（2011版）》、《國家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊(cè)》解讀,,HAART 治療目標(biāo),減少HIV相關(guān)的發(fā)病率和病死率、減少

28、非艾滋病相關(guān)疾病的發(fā)病率和病死率使患者獲得正常的期望壽命, 改善生活質(zhì)量; 抑制病毒復(fù)制使病毒載量降低至檢測下限; 重建或者維持免疫功能;減少免疫重建炎性反應(yīng)綜合征; 減少HIV 的傳播、預(yù)防母嬰傳播。,成人及青少年開始HAART時(shí)機(jī)（指南）,在開始HAART前，存在嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染和既往慢性疾病急性發(fā)作期,應(yīng)控制病情待穩(wěn)定后再開始治療。急性期建議治療有癥狀建議(Ⅱ- Ⅳ期)治療;無癥狀期(Ⅰ期)CD4+ T 淋巴細(xì)胞

29、數(shù)105 拷貝/ml) CD4+ T 淋巴細(xì)胞數(shù)下降較快(每年降低> 10/ul)心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)、HIV 相關(guān)腎臟疾病和妊娠。合并活動(dòng)性HBV/HCV 感染、,成人及青少年抗病毒治療時(shí)機(jī)（手冊(cè)）,,,,成人及青少年抗病毒治療時(shí)機(jī)（手冊(cè)）,,成人及青少年抗病毒治療時(shí)機(jī)（手冊(cè)）,,成人及青少年抗病毒治療方案（指南）,初治患者推薦方案為2種2種NRTIｓ＋１種NNRTIｓ或2種NRTIｓ＋１種加強(qiáng)型PIｓ（含RTV）?；?/p>

30、我國可獲得的抗病毒藥物，對(duì)于未接受過抗病毒治療（服用單劑ＮＶＰ預(yù)防母嬰傳播的婦女除外）的患者推薦一線方案,成人及青少年HAART治療方案（指南）,對(duì)于基線ＣＤ４＋Ｔ淋巴細(xì)胞＞２５０個(gè)／μＬ的患者要盡量避免使用含ＮＶＰ的治療方案合并ＨＣＶ感染的避免使用含ＮＶＰ的方案ＮＶＰ或ＥＦＶ出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹（３級(jí)以肝炎（３～４級(jí)肝功能受損）更換為ＬＰＶ／ｒ,,,成人及青少年抗病毒治療方案（指南）,,,,,,,成人及青少年抗病毒治療方案（手冊(cè)）,,,成

31、人及青少年抗病毒治療方案（手冊(cè)）,,,,,,,,HIV感染者合并HBV感染者抗病毒治療,,合并HBV感染者HAART治療(手冊(cè)),,合并HBV感染者HAART治療(手冊(cè)),合并ＨＢＶ感染者HAART治療方案（指南）,為避免ＨＢＶ相關(guān)的ＩＲＩＳ的發(fā)生和避免單用核苷類所致耐藥問題，ＨＡＡＲＴ方案中應(yīng)至少包含兩種對(duì)ＨＢＶ亦有抑制作用的藥物，推薦拉米夫定聯(lián)合替諾福韋。當(dāng)患者需要抗ＨＢＶ治療而暫不需抗ＨＩＶ治療時(shí)，抗ＨＢＶ的藥物宜選擇對(duì)ＨＩＶ無

32、抑制活性的藥物，如聚乙二醇干擾素，以避免單藥使用誘導(dǎo)HIV耐藥性的產(chǎn)生。,合并HBV感染者HAART治療(手冊(cè)),,,合并HBV感染者HAART治療方案(手冊(cè)),,合并HBV感染者HAART治療(手冊(cè)),,,,合并HBV感染者HAART治療(手冊(cè)),,,,,合并HBV感染者HAART治療(手冊(cè)),,,HIV感染者合并HCV感染者抗病毒治療,,合并HCV感染者HAART治療(手冊(cè)),抗HCV的檢測和監(jiān)測,,,合并ＨＣＶ感染者HAART治療

33、(手冊(cè)),,,合并ＨＣＶ感染者HAART治療(手冊(cè)),,,,,合并HCV感染者HAART治療(手冊(cè)),,,,,,合并ＨＣＶ感染者HAART治療（指南）,抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物宜選擇肝臟毒性小的藥物，尤其當(dāng)ＨＣＶＲＮＡ陽性時(shí)應(yīng)避免使用含ＮＶＰ的治療方案。ＨＩＶ感染者無論合并急性還是慢性ＨＣＶ感染，均應(yīng)抗ＨCＶ治療。,合并ＨＣＶ感染者HAART治療(指南),一般根據(jù)患者的ＣＤ４＋Ｔ淋巴細(xì)胞水平?jīng)Q定先抗ＨＩＶ或是先抗ＨＣＶ治療：如ＣＤ４＋Ｔ