hiv合并hbvhcv感染治療

1、江建寧教授,廣西醫(yī)大一附院感染病科 科副主任、碩士、博士生導師英國愛丁堡大學肝病所暨肝移植中心訪問學者、美國霍普金斯大學感染科 短期訪問學者中華醫(yī)學會肝臟病學分會 全國委員中華醫(yī)學會廣西感染病分會 主任委員《中華肝臟病雜志》、《臨床肝膽雜志》編委廣西“五.四”青年獎章獲得者廣西統(tǒng)一戰(zhàn)線專家百人團專家廣西艾滋病抗病毒治療專家組副組長研究興趣：抗病毒治療與耐藥、肝衰竭與肝移植、妊娠肝病、病毒性肝炎的循證醫(yī)學研究。主持廣西自

2、然科學基金項目5項，參加國家“十一、五”重大傳染病課題3項。在亞太、歐肝、美肝及國內外學術期刊發(fā)表論文70多篇， 參編專著6本。獲廣西省科技進步三等獎1項、衛(wèi)生廳適宜技術推廣獎二等獎1項。廣西計算機技術應用推廣二等獎1項，獲中華人民共和國軟件著作權證書1項,HIV合并HCV/HBV感染者的抗病毒治療,廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染病科江建寧 教授2013年6月17日 南寧,內容,慢性乙型肝炎的抗病毒治療慢性丙型肝炎的抗病毒治療H

3、IV感染者HAART治療HIV感染者合并HBV感染者抗病毒治療HIV感染者合并HCV感染者抗病毒治療,慢性乙型肝炎的抗病毒治療,——中國2010版《慢性乙型肝炎防治指南》解讀,慢性乙肝病毒感染的自然史,,急性感染,慢性攜帶者,治愈,,,30–50 年,慢性肝炎,穩(wěn)定,進展,肝硬化,代償性肝硬化,,,肝癌,死亡,Adapted from Feitelson. Lab Invest 1994.,失代償肝硬化(死亡）,最大限度地長期抑

4、制HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質量和延長存活時間,慢性乙型肝炎的總體治療目標,抗病毒治療可延緩慢性乙型肝炎疾病進展,Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521

5、-31.,17.7%,7.8%,*疾病進展：Child-Pugh評分增加≥2分，SBP，腎功能不全， 胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細胞癌或與肝病相關的死亡,慢性乙型肝炎的治療方法,抗病毒免疫調節(jié)抗炎保肝抗纖維化對癥治療,抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許就應進行規(guī)范的抗病毒治療,抗病毒治療的一般適應證,(1) HBeAg陽性者HBV DNA≥105 拷貝/ml

6、 HBeAg陰性者為≥104 拷貝/ml)；(2) ALT ≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN， 血總膽紅素水平應<2×ULN；(3) 如ALT <2 ×ULN，但肝組織學顯示Knodell HAI ≥4， 或炎癥壞死≥G2，或纖維

7、化≥ S2。 (4) 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應進行抗病毒治療,,,,HBV DNA + + +ALT >ULN - -年齡 >40 >40

8、 - 疾病進展證據 有 抗病毒 肝活檢 肝活檢,抗病毒治療的一般適應證,,,,,,,對達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療,慢性乙肝的治療策略,（聚乙二醇）干擾素-??,核苷(酸)類似物?,雙重機制

9、 免疫調節(jié)作用抗病毒作用,單一機制有效的抗病毒作用,新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略,目前抗病毒藥物特點比較,,核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學轉換率低療效不夠持久長期應用可產生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化,? 干擾素療程相對固定HBeAg血清學轉換率較高療效相對持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應較明顯不適

10、于肝功能失代償者。,慢乙肝患者抗病毒治療——干擾素,劑量普通IFN-? 3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，聚乙二醇IFN-? 2a 180 ?g聚乙二醇IFN-? 2b 1.0~1.5μg/kg療程HBeAg陽性一般療程為6個月 (I)。如有應答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長 (II)。如治療6個月仍無應答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。具體劑量和療程可根據患者的應答及耐受性等因素進行調整HBeAg陰性

11、療程至少1年 (I)。具體劑量和療程可根據患者耐受性等因素進行調整,干擾素治療的禁忌證,拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定,基于核苷（酸）類似物的長期治療,核苷類似物治療慢乙肝患者,種類拉米夫定 100 mg，每日1次口服。阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服。恩替卡韋 0.5 mg，每日1次口服。替比夫定 600 mg，每日1次口服。替諾福韋 300 mg，每日1次口服,核苷類似物治療慢乙肝患者,療程：

12、HBeAg陽性達到HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg 血清學轉換后，再鞏固至少1年（經過至少兩次復查，每次間隔6個月）仍保持不變總療程至少已達2年者，但延長療程可減少復發(fā)。HBeAg陰性在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變且總療程至少已達到2年半者?？梢匝娱L療程減少復發(fā)。,代償期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA

13、 ≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA ≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏摺Ｖ委熌繕耸茄泳徎蚪瞪俑喂δ苁Т鷥敽虷CC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，其停藥標準尚不明確。干擾素因其有導致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量 (III)。,失代償期乙型肝炎肝硬化患者,只要能檢出HBV DNA，不論AL

14、T或AST是否升高，及時應用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。應最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 。干擾素治療可導致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證 (Ⅱ)。,耐藥相關幾個概念圖解,Ghany MG et al.Hepatology .2009,1 Lai et al. Clin Inf

15、ect Dis. 2003; 2 Westland et al. Hepatology .2003; 3 Colonno R et al.EASL .2007; 4 Gane et al.EASL .2006,核苷（酸）類似物初治和經治患者5年的耐藥率,乙型肝炎病毒耐藥的危害,病毒反跳、ALT復升 HBeAg血清轉換率降低、肝臟病理進展,死亡 0.25%,肝炎活動 1年30%；5年80%,急性肝衰竭 0.5%,肝移植失敗,急性

16、加劇5%,Lok ASF et al. Gastroenterology. 2003,,肝癌,,,,,,核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療(五條基本原則),核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療(五條基本原則),,開始治療時最好選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。,注意: 無適應證不輕易開始抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!!!,核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療(五條基本原則),,定期檢測HBV DNA，以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無

17、應答或病毒學突破。對合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療。,核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療(五條基本原則),,拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開始升高時 就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。 核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥

18、者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療。,核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療(五條基本原則),,有臨床研究顯示，因對某一核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥而先后改用其它核苷（酸）類藥物治療，可篩選出對多種核苷（酸）類耐藥的變異株。,核苷（酸）類似物耐藥的預防和治療(五條基本原則),AASLD Guideline . Hepatology 2009 EASL Guideline. J Hepatol 2009,指南關于耐藥挽救治療的建議,丙型

19、肝炎的抗病毒治療,,----2008中國丙型肝炎防治指南解讀,抗HCV治療,抗病毒治療的目的清除或持續(xù)抑制體內的HCV，以改善或減輕肝損害、阻止 進展為肝硬化、肝功能衰竭或HCC，并提高患者的生活質量?？共《局委煹倪m應證只有確診為血清HCV RNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。,,一般丙型肝炎患者的治療——急性丙型肝炎,IFNα治療能顯著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此檢測到HCV RNA陽性，即應開始抗病毒治療。目前對

20、急性丙型肝炎治療尚無統(tǒng)一方案，建議給予普通IFNα 3MU，隔日1次肌肉或皮下注射，療程為24周，應同時服用 利巴韋林800～1000mg/d。,,一般丙型肝炎患者的治療——慢性丙型肝炎-1,ALT或AST持續(xù)或反復升高，或肝組織學有明顯炎癥壞死（G≥2）或中度以上纖維化（S≥2）者，易進展為肝硬化，應給予積極治療。ALT持續(xù)正常者大多數(shù)肝臟病變較輕，應根據肝活檢病理學結果決定是否治療。對已有明顯纖維化（S2、S3）者，無論炎癥壞

21、死程度如何，均應給予抗病毒治療；,,一般丙型肝炎患者的治療——慢性丙型肝炎-2,最近研究發(fā)現(xiàn)，用PEG-IFNα-2a與利巴韋林聯(lián)合治療ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒學應答率與ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，對于ALT正?；蜉p度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA陽性，也可進行治療。,,,一般丙型肝炎患者的治療——慢性丙型肝炎-2,最近研究發(fā)現(xiàn)，用PEG-IFNα-2a與利巴韋林聯(lián)合治療ALT正常的丙型肝炎患者,其病毒學應答

22、率與ALT升高的丙型肝炎患者相似。因此，對于ALT正常或輕度升高的丙型肝炎患者，只要HCV RNA陽性，也可進行治療。,,,一般丙型肝炎患者的治療——肝硬化,代償期肝硬化（Child-Pugh A級）患者，盡管對治療的耐受性和效果有所降低，但為使病情穩(wěn)定、延緩或阻止肝功能衰竭和HCC等并發(fā) 癥的發(fā)生，建議在嚴密觀察下給予抗病毒治療。失代償期肝硬化患者，多難以耐受IFNα治療的不良反應，有條件者應行肝臟移植術。,,IFNα的主要不良

23、反應-1,為流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常、甲狀腺疾病、食欲減退、體重減輕、腹瀉、皮疹、脫發(fā)和注射部位無菌性炎癥等。骨髓抑制：一過性骨髓抑制:外周血白細胞和血小板減少。中性粒細胞絕對數(shù)≤0.75×109/L，血小板<50×109/L，應降低 IFNα劑量;1～2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。如粒細胞絕對數(shù)≤0.50×109/L，血小板<30×109/L，則應停藥。對于中

24、性粒細胞明顯降低者，可用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。,IFNα的主要不良反應-2,IFNα可誘導自身抗體的產生：包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。如出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、溶血性貧血、銀屑病、白斑、類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴重者應停藥。其他少見的不良反應：腎臟損害(間質性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心

25、律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，發(fā)生上述反應時，應停止治療。,利巴韋林的主要不良反應,溶血定期查血紅蛋白、紅細胞計數(shù)和網織紅細胞計數(shù)在腎功能不全者可引起嚴重溶血，應禁用利巴韋林。當Hb降至≤100g/L時應減量;Hb≤80g/L時應停藥致畸性：在治療期間及停藥后6個月內男女患者均應采取避孕措施。其他不良反應惡心、皮膚干燥、瘙癢、咳嗽和高尿酸血癥等。,抗病毒治療患者的隨訪監(jiān)測,治療前監(jiān)測

26、項目肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)。間隔血常規(guī)：開始治療后的第1個月應每周檢查1次，以后每個月檢查1次直至6個 月，然后每3個月檢查1次。生化學檢測：治療期間每個月檢查ALT，治療結束后6個月內每2個月檢測1 次。即使患者HCV未能清除，也應定期復查ALT。病毒學檢查：治療3個月時測定HCV RNA；治療結束時及結束后6個月也應 檢測HCV RNA。,,,,,,,,,抗病毒治療患者的隨訪監(jiān)測,不良反應的監(jiān)測：在治

27、療過程中每6個月、治療結束后每3～6個月檢測甲狀腺功能，如治療前就已存在甲狀腺功能異常，則應每月檢查甲狀腺功能。 對于老年患者，治療前應做心電圖檢查和心功能判斷。應定期評估精神狀態(tài)，尤其是對表現(xiàn)有明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應停藥并密切防護,HIV感染者抗逆轉錄病毒治療(HAART ),——《中國艾滋病診療指南（2011版）》、《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》解讀,,HAART 治療目標,減少HIV相關的發(fā)病率和病死率、減少

28、非艾滋病相關疾病的發(fā)病率和病死率使患者獲得正常的期望壽命, 改善生活質量; 抑制病毒復制使病毒載量降低至檢測下限; 重建或者維持免疫功能;減少免疫重建炎性反應綜合征; 減少HIV 的傳播、預防母嬰傳播。,成人及青少年開始HAART時機（指南）,在開始HAART前，存在嚴重的機會性感染和既往慢性疾病急性發(fā)作期,應控制病情待穩(wěn)定后再開始治療。急性期建議治療有癥狀建議(Ⅱ- Ⅳ期)治療;無癥狀期(Ⅰ期)CD4+ T 淋巴細胞

29、數(shù)105 拷貝/ml) CD4+ T 淋巴細胞數(shù)下降較快(每年降低> 10/ul)心血管疾病高風險、HIV 相關腎臟疾病和妊娠。合并活動性HBV/HCV 感染、,成人及青少年抗病毒治療時機（手冊）,,,,成人及青少年抗病毒治療時機（手冊）,,成人及青少年抗病毒治療時機（手冊）,,成人及青少年抗病毒治療方案（指南）,初治患者推薦方案為2種2種NRTIｓ＋１種NNRTIｓ或2種NRTIｓ＋１種加強型PIｓ（含RTV）?；?/p>

30、我國可獲得的抗病毒藥物，對于未接受過抗病毒治療（服用單劑ＮＶＰ預防母嬰傳播的婦女除外）的患者推薦一線方案,成人及青少年HAART治療方案（指南）,對于基線ＣＤ４＋Ｔ淋巴細胞＞２５０個／μＬ的患者要盡量避免使用含ＮＶＰ的治療方案合并ＨＣＶ感染的避免使用含ＮＶＰ的方案ＮＶＰ或ＥＦＶ出現(xiàn)嚴重皮疹（３級以肝炎（３～４級肝功能受損）更換為ＬＰＶ／ｒ,,,成人及青少年抗病毒治療方案（指南）,,,,,,,成人及青少年抗病毒治療方案（手冊）,,,成

31、人及青少年抗病毒治療方案（手冊）,,,,,,,,HIV感染者合并HBV感染者抗病毒治療,,合并HBV感染者HAART治療(手冊),,合并HBV感染者HAART治療(手冊),合并ＨＢＶ感染者HAART治療方案（指南）,為避免ＨＢＶ相關的ＩＲＩＳ的發(fā)生和避免單用核苷類所致耐藥問題，ＨＡＡＲＴ方案中應至少包含兩種對ＨＢＶ亦有抑制作用的藥物，推薦拉米夫定聯(lián)合替諾福韋。當患者需要抗ＨＢＶ治療而暫不需抗ＨＩＶ治療時，抗ＨＢＶ的藥物宜選擇對ＨＩＶ無

32、抑制活性的藥物，如聚乙二醇干擾素，以避免單藥使用誘導HIV耐藥性的產生。,合并HBV感染者HAART治療(手冊),,,合并HBV感染者HAART治療方案(手冊),,合并HBV感染者HAART治療(手冊),,,,合并HBV感染者HAART治療(手冊),,,,,合并HBV感染者HAART治療(手冊),,,HIV感染者合并HCV感染者抗病毒治療,,合并HCV感染者HAART治療(手冊),抗HCV的檢測和監(jiān)測,,,合并ＨＣＶ感染者HAART治療

33、(手冊),,,合并ＨＣＶ感染者HAART治療(手冊),,,,,合并HCV感染者HAART治療(手冊),,,,,,合并ＨＣＶ感染者HAART治療（指南）,抗反轉錄病毒治療藥物宜選擇肝臟毒性小的藥物，尤其當ＨＣＶＲＮＡ陽性時應避免使用含ＮＶＰ的治療方案。ＨＩＶ感染者無論合并急性還是慢性ＨＣＶ感染，均應抗ＨCＶ治療。,合并ＨＣＶ感染者HAART治療(指南),一般根據患者的ＣＤ４＋Ｔ淋巴細胞水平決定先抗ＨＩＶ或是先抗ＨＣＶ治療：如ＣＤ４＋Ｔ