四環(huán)素和氯霉素類

1、第34章（三） 四環(huán)素類及氯霉素類,四環(huán)素類和氯霉素類抗生素的抗菌譜廣，包括革蘭陰性菌和革蘭陽性菌、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體、某些厭氧菌、放線菌，還具抗阿米巴原蟲的作用，故常稱之為廣譜抗生素。,概述,第一節(jié) 四環(huán)素類抗生素一、 四環(huán)素類抗生素的共性,四環(huán)素類基本化學結構相同，均具有菲環(huán)，僅在5、6、7位上的取代基有所不同。有天然產品和半合成產品兩類。,天然產品有金霉素、土霉素（氧四環(huán)素）、 四環(huán) 素等。 半合成產品

2、有米諾環(huán)素、多西環(huán)素（脫氧土霉素） 、美他環(huán)素等。,,天然產品廣泛用于臨床后，由于細菌產生耐藥性，療效降低，又有相當的毒性，故較早進行了結構改變，發(fā)展出半合成衍生物。,和四環(huán)素相比，半合成衍生物抗菌活性得到加強，服藥次數減少，不良反應輕。,金霉素和土霉素的已經基本不用于全身給藥。,【抗菌作用】,各種四環(huán)素類抗菌譜基本一致，強度各不相同。抗菌活性依次為：米諾環(huán)素>多西環(huán)素> 美他環(huán)素> 金霉素>地美

3、環(huán)素 >四環(huán)素 >土霉素,為快速抑菌劑，常規(guī)濃度時有抑菌作用，高濃度時對某些細菌呈殺菌作用。,各品種間具有交叉耐藥性。,對G＋菌活性高于G－菌?？咕V包括： 臨床常見的G＋菌和G－菌 葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、李斯特菌、 流感桿菌、布氏桿菌、破傷風梭菌、大腸桿菌、 彎曲桿菌、大多數弧菌屬、布魯氏菌等 對70％以上的厭氧菌有效，但作用不及林肯霉素、 氯霉素、甲硝唑，臨床一般不選用治療厭氧菌感染

4、 立克次體、不典型分枝菌屬、衣原體、支原體、 螺旋體、放線菌、 阿米巴原蟲對四環(huán)素類敏感。,【作用機制】,抑菌機制為抑制細菌蛋白質合成。四環(huán)素類進入細胞后，與細菌核蛋白體30S亞基結合，阻止蛋白質合成始動復合物的形成，并抑制氨酰tRNA與mRNA-核蛋白體復合物結合，從而抑制肽鏈延長和細菌蛋白質的合成。另外，四環(huán)素類也能引起細菌細胞膜通透性增加，使細菌細胞內核苷酸和其他重要物質外漏，從而抑制細菌DNA的復制。,哺乳動物細胞不存

5、在主動轉運四環(huán)素類藥物的生物機制，其核糖體對藥物的敏感性低，因此，機體內的四環(huán)素類藥物僅抑制細菌蛋白質的合成。,【耐藥性】,耐藥機制包括：1.細菌產生核蛋白體保護因子（Tet M和Tet O）， 四環(huán)素與之結合后，與核蛋白體的結合被抑制。2、細胞壁的外膜孔蛋白表達降低，藥物進入細胞內減少。3、誘導排出因子（Tet A-E，Tet K和Tet L）在細菌細胞膜表達，促進藥物排出細胞外。4. 細菌產生滅活酶。,具有交叉耐藥性

6、。,【體內過程】,吸收： 四環(huán)素和土霉素口服吸收不完全，且受食物的影響。多西環(huán)素和米諾環(huán)素口服吸收快而完全，且不易受食物的影響。 四環(huán)素類可與金屬離子（Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+、Fe3+等）形成不吸收的絡合物，故應避免與鐵制劑、含鎂和鋁的抗酸藥及牛奶等同服。 抗酸藥降低胃液酸度，也不利于四環(huán)素類的吸收。,分布： 四環(huán)素類抗生素的血漿蛋白結合率差異較大。組織分布廣泛，主要集中在肝

7、、脾、皮膚、骨髓、牙齒和骨骼。能很好地滲透到大多數組織和體液中。能透過胎盤進入胎兒循環(huán)和羊水中；腦脊液中濃度低，約為血藥濃度的1/10。,代謝與排泄： 該類抗生素在肝臟中聚集濃縮，排入膽汁，其濃度為血藥濃度的5－10倍，進入腸道后可重新吸收形成肝腸循環(huán)。除多西環(huán)素和米諾環(huán)素主要在肝臟代謝外，其余四環(huán)素類抗生素主要以原形經腎小球濾過，從腎臟排泄。,【臨床應用】,由于四環(huán)素類抗生素在世界范圍內廣泛而持久的應用，已經促使不

8、同種類的抗生素產生了耐藥性。四環(huán)素類作為飼料添加劑使細菌耐藥性進一步加重。近年來，其使用日益減少。,鑒于該類藥對于一些特殊病原體有相當活性，故仍作為首選或次選藥物，主要選用多西環(huán)素、米諾環(huán)素和四環(huán)素。,四環(huán)素類作為首選藥物可用于：1．衣原體感染： 性病性淋巴肉芽腫、鸚鵡熱、各種沙眼衣原體感染。2．立克次體感染： 流行及地方性斑疹傷寒、恙蟲病、Q熱等。3．支原體感染 肺炎支原體所致肺炎。4．回歸螺旋體感染

9、至今四環(huán)素仍是最有效藥物。5．布魯菌病 對急慢性布魯菌病均有效，重癥者可合用鏈霉素。,還可以首選用于： 鼠疫、霍亂、幽門螺桿菌引起的消化性潰瘍、肉芽腫鞘桿菌引起的腹股溝肉芽腫、卟啉單胞菌引起的牙周炎等。,其他適應癥,,① 慢性氣管炎冬季反復發(fā)作，以減少發(fā)作次數， 減輕癥狀。② 葡萄球菌、鏈球菌所致皮膚軟組織感染。③ 治療痤瘡、酒糟鼻： 四環(huán)素是目前治療酒糟鼻最有效的藥物之一， 療效與甲硝唑

10、相當。,1．胃腸道反應： 刺激胃粘膜，引起上腹部不適。個別患者出現(xiàn)消化 道潰瘍。,【不良反應】,2．二重感染： 口服或靜注均有較高的二重感染率，易發(fā)生在免疫功能低下者，常為耐藥菌引起。常見有白假絲酵母菌引起的身體腔道感染，其中以腸道感染最常見。嚴重者發(fā)生難辨梭菌引起的偽膜性腸炎。,3．影響牙齒和骨骼的發(fā)育： 四環(huán)素類能沉積在胎兒和嬰幼兒骨骼和牙齒中， 引起牙釉質變黃及發(fā)育不全。妊娠、哺乳以及8歲

11、 以下兒童禁用。,4．肝腎毒性： 大劑量或靜脈注射可引起肝細胞脂肪變性、壞死。 腎功能正常者很少發(fā)生腎損害，但可加重原有腎功 能不全者的腎臟損害。多西環(huán)素和米諾環(huán)素較少發(fā) 生腎功能損害,5．光毒性 四環(huán)素類沉積于皮膚，導致紫外線吸收增加，出現(xiàn) 皮膚損害。,6 ．腦假瘤： 頭痛、顱內壓升高、視神經乳頭水腫、視力缺損等,7．前庭反應： 頭暈、眼花、惡心、嘔吐等

12、。米諾環(huán)素尤易發(fā)生。,8．過敏反應： 皮癥、藥物熱、神經血管性水腫、嗜酸性粒細胞 增多等,二、各類四環(huán)素類藥物,（一）、四環(huán)素,1、對G+菌作用不及青霉素和頭孢菌素，對G-菌 作用不及氨基糖苷類和氯霉素2、對傷寒桿菌、副傷寒桿菌、綠膿桿菌、結核分 枝桿菌、真菌和病毒無效。3、由于耐藥菌增多，不良反應大，一般不做首 選藥。,（二）多西環(huán)素,應用四環(huán)素類藥的首選 強效、速效和長效

13、 很少引起二重感染 特別適用于腎外感染伴腎衰或膽道系統(tǒng)感染（顯著的肝腸循環(huán)，90%由糞便排泄）,（三）米諾環(huán)素,抗菌活性強于其他同類藥物 組織穿透力強，分布廣泛，腦脊液中濃度高于 同類其他藥物 半衰期長（11-22h） 一般不做首選藥（可逆性前庭反應）,,,第二節(jié) 氯霉素類抗生素,氯霉素類藥物特點：,① 大多數情況下為抑菌劑，脂溶性強，性質極為 穩(wěn)定。② 抗菌譜廣，對需氧菌作用好，對厭氧菌活性 亦

14、十分強大，并對支原體、衣原體、立克次體 也有一定作用。③ 口服吸收好，易透過血腦屏障。④ 對血液系統(tǒng)有肯定的毒性作用。⑤ 兩品種間細菌對之有完全耐藥性。,【藥理作用】 對G－菌作用強于對G＋菌，在低濃度時即對流感桿菌、腦膜炎球菌和淋球菌具有強大殺菌作用。大多數腸桿菌科細菌和肺炎球菌、鏈球菌、白喉桿菌對氯霉素敏感，炭疽桿菌等革蘭陽性菌對其也較為敏感。對各類厭氧菌也有相當的抗菌活性，如脆弱桿菌、梭形桿菌、產氣莢膜桿菌、

15、破傷風桿菌等。,一、氯霉素,對病原體如立克次體、螺旋體、衣原體、支原體等敏感。但對分枝桿菌、真菌、病毒和原蟲無作用。針對病原體不同，氯霉素有時是殺菌劑，更多情況下為抑菌劑。,,【作用機制】,氯霉素可作用于細菌70S核蛋白體的50S亞基，通過與rRNA分子可逆性結合，抑制由rRNA直接介導的轉肽酶反應而阻斷肽鏈延長，從而抑制細菌蛋白質合成。由于哺乳動物線粒體的70S核蛋白體與細菌70S核蛋白體相似，高劑量的氯霉素也能抑制哺乳動

16、物線粒體的蛋白質合成，產生骨髓抑制毒性，對哺乳動物胞質80S核蛋白體抑制作用較弱。,氯霉素在rRNA上的結合區(qū)域，在功能上與大環(huán)內酯類的結合區(qū)域相連，故二者間可因競爭結合而產生拮抗作用，或具有交叉耐藥性。,【耐藥性】,細菌對氯霉素的耐藥性主要是通過R因子編碼的氯霉素乙酰轉移酶獲得的，此酶使氯霉素轉化為無抗菌活性的乙?；a物。銅綠假單胞菌、沙雷菌及大腸桿菌對氯霉素的耐藥則與細胞膜通透性發(fā)生改變有關，使氯霉素不易進入菌體而產生耐藥性，這

17、種通透性改變也可能是對多種藥物產生耐藥性的基礎。,【體內過程】,1.吸收：氯霉素口服后吸收迅速而完全，棕櫚氯霉素口服后須在十二指腸水解成氯霉素才能吸收，峰濃度出現(xiàn)較晚也較低。琥珀氯霉素亦為氯霉素的前體藥物。,2．分布：血漿蛋白結合率為50%~60%?？蓮V泛分布到全身組織和體液。易透過血腦屏障，無論腦膜有無炎癥，腦脊液中均可達治療濃度，在新生兒和嬰兒的濃度更高。能透過胎盤屏障進入胎兒體內，可分泌到乳汁。氯霉素尚可進入細胞內發(fā)揮作用，抑

18、制胞內菌，故對傷寒桿菌等細胞內感染有效。,3．代謝與排泄：90%的藥物在肝內與葡萄醛酸結合生成無活性產物，經腎小管分泌排出；5%~10%的原形藥物從腎小球濾過由尿液排泄，可在尿中達有效治療濃度。t1/2為1.5~4 h。此藥為肝藥酶抑制劑，若與某些經肝藥酶滅活代謝的藥物合用，可使后者的血藥濃度異常增高；而具有肝藥酶誘導作用的藥物則可加速氯霉素在肝內代謝而降低其血濃度。,【不良反應與注意事項】,1．血液系統(tǒng)： 氯霉素最重要的

19、毒性反應是骨髓抑制，包括與劑量相關的可逆抑制和與劑量無關的不可逆抑制（再生障礙性貧血）。,骨髓抑制：較為常見。氯霉素抑制線粒體蛋白合成，使紅細胞攝鐵能力下降，抑制血紅蛋白生成，出現(xiàn)貧血，同時可伴有白細胞或血小板減少。,再生障礙性貧血：,發(fā)生原因可能為病人具有特殊體質，對氯霉素分子中硝基苯基團特別敏感。,臨床表現(xiàn)為蒼白，皮膚粘膜瘀點，鼻出血，咽痛，黃疸，高熱等。,其發(fā)生與劑量大小、療程長短無關，一般發(fā)生在口服用藥后，通常用藥數周或數

20、月后發(fā)生。注射用藥極少發(fā)生。偶發(fā)生在氯霉素長期滴眼后。,少見、但后果嚴重，往往為不可逆、致死性。,用藥期間，檢測血象，一有異常立即停藥。,2．灰嬰綜合征：,早產兒和新生兒氯霉素用量過大時，出現(xiàn)循環(huán)衰竭、呼吸抑制、難治性代謝性酸中毒、發(fā)紺、休克等，40％患者在出現(xiàn)癥狀后2－3天死亡。發(fā)生原因：由于早產兒和新生兒的葡萄糖醛酸結合氯霉素能力低，腎臟清除能力弱，氯霉素用量過大時，導致氯霉素在體內蓄積，干擾線粒體核糖體功能。較大

21、兒童或成人用藥劑量過大、或 肝腎功能不全時，也可發(fā)生。,3．其他：胃腸道反應6-磷酸葡萄脫氫酶缺乏的患者則容易誘發(fā)溶血性貧血?？梢鹉┥疑窠浹?、球后視神經炎、視力障礙、視神經萎縮及失明。也可引起失眠、幻視、幻聽和中毒性精神病。偶見各種皮疹、藥熱、血管神經性水腫、及接觸性皮炎、結膜炎等。長期口服氯霉素可因腸道菌群被抑制而使維生素K合成受阻，誘發(fā)出血傾向，還能引起二重感染。,,【臨床應用】,由于血液毒性以及細菌耐藥性逐漸增多，氯

22、霉素的臨床應用日益受到限制，逐漸被頭孢菌素、喹諾酮類藥物等所代替，一般不做首選藥。,該類藥脂溶性大，通過血腦屏障、血眼屏障好，在某些感染性疾病中仍可應用。,應用時須有明確的適應證；有血液病史、過敏史者避免使用；早產兒、新生兒、孕婦、哺乳期不宜使用；掌握劑量療程；治療過程定期查血象，必要時進行血藥濃度檢測。,1．耐藥菌引起的嚴重感染 無法用青霉素類藥物的腦膜炎、多藥耐藥的流感嗜血桿菌感染，且病情危重，危及生命,2．傷寒桿菌及

23、其他沙門菌屬感染 由于流行期傷寒桿菌對氯霉素耐藥，一般用喹諾酮類或三代頭孢菌素治療。 非流行期傷寒桿菌一般對氯霉素敏感，可用于治療散發(fā)性傷寒。對復發(fā)病例仍可取得良好療效。,3．細菌性腦膜炎和腦膿腫 青霉素和氯霉素合用可作為治療腦膿腫的首選4. 立克次體感染： 對斑癥傷寒、Q熱和恙蟲病等立克次體重度感染的孕婦、兒童（8歲以下）或對四環(huán)素過敏者可選用。5．細菌性眼部感染： 敏感菌引起的外

24、眼、內眼、全眼感染，治療沙眼。6．厭氧菌感染： 厭氧菌引起的腹腔炎、盆腔炎。重癥感染合用氨基糖苷 類抗生素。,【注意事項】,1．治療前、后以及療程中，系統(tǒng)監(jiān)護血象，發(fā)現(xiàn)異常立即停藥。 2、由于抑制肝藥酶，而抑制華法林、苯妥英鈉、甲苯磺丁脲和氯丙嗪等代謝，增強它們對機體的作用，甚至引起毒性反應。 3．利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥等可促進氯霉素的代謝，使其血藥濃度降低而影響療效。,4．氯霉素與青霉素合用治療細菌性腦膜炎時，