四環(huán)素類及氯霉素

1、第三十八章四環(huán)素類及氯霉素類抗生素,Tetracyclines and Chloramphenicols,盛樹東,1. 抗菌譜廣-----廣譜抗生素,G+、G-菌(大多數(shù))四體（立克次體、衣原體、支原體、螺旋體) 某些原蟲（阿米巴）----四環(huán)素,共同點,2. 抗菌機(jī)理類似-----抑菌藥,抑制菌體蛋白的合成,第一節(jié) 四環(huán)素類,基本結(jié)構(gòu)：1. 共同母核---氫化駢四苯

2、 （A 、 B 、 C 、 D 四個環(huán)） 2. 不同品種為環(huán)上4 、 5、6、 7 位上取代基團(tuán)不同,A,B,C,D,四 環(huán) 素 類 基 本 結(jié) 構(gòu),R1,4,7,6,5,分 類,天然 : 四環(huán)素（tetracycline） 土霉素（terramycin）,半合成 :

3、 米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素） 多西環(huán)素（doxycycline，強(qiáng)力霉素）,藥動學(xué)特點,有限----每次>0.5g，并不成比例增加吸收。絡(luò)合----多價金屬離子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在腸道與其絡(luò)合，減少其吸收。,3) 腎排----60%原型腎排（四環(huán)素）高． 用于尿路感染 4) 酸增 ----在酸性環(huán)境中性質(zhì)

4、穩(wěn)定, 抗菌效果好.,抗菌作用,抗菌譜（廣譜）,G+ 菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌 G- 菌：腦膜炎球、大腸桿、痢疾桿、肺炎桿、流 感桿、布氏桿 四 體：支、衣、立克次體、螺旋體 某些原蟲：阿米巴 無效：綠膿、傷寒、結(jié)核、真菌、病毒,2. 抗菌機(jī)制（快效抑菌藥）,1）抑制蛋白質(zhì)合成：30s亞基抑制藥，抑制始動復(fù)合物形成，阻止aa-tR

5、NA進(jìn)入A位。 2） 細(xì)胞膜通透性增加,耐藥性 耐藥株較多，特別是G+球菌、腸道菌,天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性天然與半合成四環(huán)素有部分交叉 （如 四環(huán)素耐藥株對米諾、美他仍敏感）,臨床應(yīng)用,四體感染（多為首選）,立克次體：斑疹傷寒、恙蟲病衣原體：鸚鵡熱，衣原體肺炎，沙眼衣原體引起的非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼支原體：支原體肺炎、盆腔炎螺旋體：回歸熱,,2. 細(xì)菌性感染 G-菌：布魯、

6、霍亂、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎 （大腸桿、衣原體）、膽　　　　道感染（混合） G+菌：不及青霉素; 痤瘡,3. 阿米巴（腸內(nèi)）：土霉素（抑共生菌）,不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng) 刺激所致。惡心、嘔吐、腹部不適 等。飯后服減輕（但減少吸收） 二重感染 敏感菌株受抑

7、，不敏感菌株大量繁殖。,真菌病：念珠菌所致鵝口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿路感染等假膜性腸炎（難辨梭菌）：脫水、腸壁壞死、休克、可致死,,,,對骨、牙生長的影響,沉積于骨、牙，與Ca 2+結(jié)合,,變黃發(fā)育不全,,畸形、齲齒發(fā)育障礙,禁用于,,妊娠４月以上的婦女8歲以內(nèi)的兒童,肝、腎毒性 為長期口服或大劑量靜脈給藥所致，可致肝脂肪性壞死，加重腎功能不全，易發(fā)生于孕婦,過敏反應(yīng) 藥熱、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致

8、剝脫性 皮炎6. 維生素缺乏 制造維生素B、K細(xì)菌受抑，致口角炎、舌炎、出血,半合成四環(huán)素 （多西環(huán)素、米諾環(huán)素）,特點：,更強(qiáng) -----更廣 -----敏感菌及四體所致尿路、胃腸道、膽道、呼吸道感染，五官科感染。 米諾環(huán)素穿透性好，特別適于痤瘡、酒渣鼻。3. 更快(易吸收)-----口服基本不受食物影響4. 更長(肝腸循環(huán))-----多西t½ 20 h，米

9、諾t½ 14 h5. 不良反應(yīng)較輕-----基本同四環(huán)素， 米諾環(huán)素-----可逆性前庭反應(yīng)（惡心、頭暈、平衡失調(diào)),米諾環(huán)素> 多西環(huán)素> 四 > 土,第二節(jié) 氯霉素 （chloramphenicol，chloromycetin） 1949,為左旋光學(xué)活性（左旋有效），合霉素為消旋，已停用,抗菌譜（廣譜，偏重于G-

10、菌）,G+菌：不及青霉素、頭孢菌素G- 菌：大多腸桿菌科高度敏感 傷寒、副傷寒 — 首選 其他G-菌：百日咳、肺炎、變形、布氏、痢疾 桿菌等，腦膜炎球菌，淋球菌 均敏感 — 不首選 四 體：立克次體、衣原體作用強(qiáng)；支原體、螺旋

11、 體有效,抗菌機(jī)制—抑制蛋白質(zhì)合成與核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑肽?；D(zhuǎn)移酶，使P位肽鏈不能移向A位，阻止肽鏈延伸。 作用位點與紅霉素、克林霉素的作用位點相近，可能產(chǎn)生競爭拮抗作用,藥 動 學(xué),吸收：口服吸收迅速、完全，維持6~8h，4次/d分布：均勻，易通過血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá) 血濃度的35%~65%，可用于細(xì)菌性腦膜炎。代謝：90

12、%在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合。當(dāng)肝功能 降低時，可蓄積中毒。排泄：約10%原型腎排，尿路感染有效。,臨床應(yīng)用,傷寒、副傷寒：首選；（次選氨芐、阿莫西林、 SMZ+TMP、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星） G-耐藥菌為主的重癥感染：細(xì)菌性腦膜炎、腦膿 腫、泌尿道感染、沙門菌腸炎合并敗血癥，脆弱 類桿菌所致腹、盆腔感

13、染立克次體感染（Q熱、恙蟲?。┘耙略w沙眼眼內(nèi)炎及全眼球炎（穿透力強(qiáng)）,不 良 反 應(yīng),（本品毒性大，嚴(yán)格控制使用）,1. 抑制骨髓造血機(jī)能,1）可逆性---血細(xì)胞減少（粒細(xì)胞、血小板、網(wǎng)織紅 C），與劑量和療程有關(guān)2）不可逆性 ----再障—與劑量和療程無關(guān)，少見.,前者可能與抑制造血細(xì)胞線粒體中核蛋白體70s亞基有關(guān)后者可能患者有遺傳性代謝缺陷，對氯霉素結(jié)構(gòu)中“硝基苯”基團(tuán)特別敏感，可能為變態(tài)反應(yīng)。死亡率可達(dá)50

14、%,,2. 灰嬰綜合征 新生兒、早產(chǎn)兒其肝代謝及腎排泄功能不完善 氯霉素蓄積 呼吸、循環(huán)衰竭，BP ，蒼 白。出現(xiàn)癥狀后約40%患者在 2-3天內(nèi)死亡。新 生兒、早產(chǎn)兒禁用。,,,,3. 其他,二重感染：比四環(huán)素少見；亦可致腸道菌 受抑而引起維生素缺乏過敏反應(yīng)：皮疹、血管性水腫、結(jié)膜水腫神經(jīng)系統(tǒng)：視神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)炎、失眠、