藥理學(xué)四環(huán)素類及氯霉素

1、第四十一章　四環(huán)素類及氯霉素抗生素,兩類藥物抗菌譜廣泛，屬?gòu)V譜抗生素。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌有快速抑菌作用，對(duì)立克次體支原體和衣原體有較強(qiáng)的抑制作用。四環(huán)素對(duì)某些螺旋體和原蟲(chóng)有抑制作用,第一節(jié)　四環(huán)素類,四環(huán)素類抗生素具有菲烷的基本結(jié)構(gòu)，為酸、堿兩性物質(zhì)，在酸性水溶液中穩(wěn)定，在堿性水溶液中易降解，故臨床一般用其鹽酸鹽。,四環(huán)素類分類,天然品：金霉素、土霉素、四環(huán)素和地美環(huán)素等。金霉素已被淘汰，去甲金霉素我國(guó)不生產(chǎn)。四環(huán)素和土霉

2、素較常用。半合成品：美他環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素。,抗菌作用,抗菌譜、抗菌作用機(jī)制和臨床應(yīng)用均較相似抗菌活性：米諾環(huán)素﹥多西環(huán)素﹥地美環(huán)素﹥四環(huán)素﹥土霉素四環(huán)素和土霉素曾長(zhǎng)期作為臨床抗感染的主要抗生素。但耐藥菌株增多，四環(huán)素不作為本類藥物的首選藥。土霉素僅用于治療腸阿米巴病，對(duì)腸外阿米巴病無(wú)效。金霉素外用制劑治療結(jié)膜炎和沙眼等疾病。,作用機(jī)制,本類藥物進(jìn)入菌體內(nèi)發(fā)揮抗菌作用。革蘭陰性菌：以被動(dòng)擴(kuò)散方式經(jīng)細(xì)胞外膜的親水性通道，

3、以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式經(jīng)細(xì)胞漿膜的能量依賴系統(tǒng)泵入胞漿內(nèi)。革蘭陽(yáng)性菌：藥物進(jìn)入的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制不清楚。哺乳動(dòng)物細(xì)胞缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)四環(huán)素類藥物的生物機(jī)制，核糖體對(duì)藥物的敏感性低，藥物選擇性抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成。,作用機(jī)制,快速抑菌劑，在高濃度時(shí)也有殺菌作用。藥物與細(xì)菌核糖體30S亞基的A位特異性結(jié)合，阻止氨基酰tRNA進(jìn)入A位，阻止肽鏈延長(zhǎng)和細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。四環(huán)素類還可引起細(xì)胞膜通透性改變，使胞內(nèi)的核苷酸和其他重要成分外漏，從而抑制DNA復(fù)制,耐

4、藥性,細(xì)菌對(duì)本類藥物耐藥性的形成為漸進(jìn)型，耐藥菌株日漸增多，如金葡菌、A群鏈球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、志賀菌屬等。四環(huán)素、土霉素、金霉素之間為完全交叉耐藥性，但對(duì)天然四環(huán)素耐藥的細(xì)菌對(duì)半合成四環(huán)素仍敏感。,耐藥性機(jī)制,①細(xì)菌核糖體保護(hù)蛋白基因表達(dá)增強(qiáng)，蛋白質(zhì)合成不受藥物影響。②大腸埃希菌染色體突變，細(xì)胞壁外膜的膜孔蛋白減少，阻礙藥物進(jìn)入菌體內(nèi)。③細(xì)菌產(chǎn)生四環(huán)素藥物泵出基因，使菌體內(nèi)藥物濃度降低；④細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶，使藥物失活。

5、,四環(huán)素,四環(huán)素抗菌譜廣，耐藥菌株日漸增多，不良反應(yīng)較常見(jiàn)，臨床應(yīng)用已明顯減少。,抗菌作用,①革蘭陽(yáng)性菌：肺炎球菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及部分葡萄球菌、破傷風(fēng)桿菌和炭疽桿菌等；②革蘭陰性菌：腦膜炎球菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、巴氏桿菌屬、布氏桿菌等；對(duì)革蘭陽(yáng)性菌作用強(qiáng)于陰性菌，但對(duì)革蘭陽(yáng)性菌作用不如青霉素和頭孢菌素，對(duì)革蘭陰性菌作用不如氨基糖苷類和氯霉素類。,抗菌作用,③某些厭氧菌：如擬桿菌、梭形桿菌、放線菌；④肺炎支

6、原體、立克次體、螺旋體、放線菌及阿米巴原蟲(chóng)也有抑制作用；⑤對(duì)傷寒桿菌、副傷寒桿菌、銅綠假單孢菌、結(jié)核桿菌、病毒與真菌無(wú)效。,體內(nèi)過(guò)程,⑴口服易吸收，但不完全；⑵食物可減少其吸收，堿性藥、H2受體阻斷藥及抗酸藥降低藥物的溶解度，酸性藥物如維生素 C促進(jìn)吸收，金屬離子Mg2+、Ca2+、Al3+及Fe2+等與藥物絡(luò)合影響吸收。⑶分布廣泛，進(jìn)入胎兒血循環(huán)和乳汁中，沉淀在新形成的牙齒和骨骼中。⑷藥物由腎臟排泄，用于泌尿系統(tǒng)感染，堿化尿液

7、增加藥物排泄。,臨床應(yīng)用,⑴對(duì)立克次體感染（斑疹傷寒、Q熱和恙蟲(chóng)病），首選四環(huán)素類藥物；⑵對(duì)支原體感染（支原體肺炎和泌尿生殖系統(tǒng)感染）首選四環(huán)素或大環(huán)內(nèi)酯類；⑶對(duì)衣原體感染（鸚鵡熱、沙眼和性病性淋巴肉牙腫）及螺旋體感染（回歸熱），首選四環(huán)素類或青霉素類。,臨床應(yīng)用,⑷由于其它高效抗菌藥出現(xiàn)及四環(huán)素耐藥菌株日益增加和本藥不良反應(yīng)，四環(huán)素不作為治療細(xì)菌性感染的首選藥⑸四環(huán)素類首選用于鼠疫、布魯菌病、霍亂、幽門螺桿菌引起的消化性潰瘍、肉

8、牙腫鞘桿菌感染引起的腹股溝肉牙腫。使用四環(huán)素類藥物時(shí)，首選多西環(huán)素。,不良反應(yīng),1.胃腸道刺激2.二重感染3.對(duì)骨骼和牙齒生長(zhǎng)的影響4.其他,1.胃腸道刺激,口服引起惡心、嘔吐、上腹不適、腹脹、腹瀉等癥狀；飯后服用減輕癥狀，但影響藥物吸收。肌內(nèi)注射刺激性大，禁用。靜脈滴注易引起靜脈炎。,2.二重感染,正常人的口腔、咽喉部、胃腸道存在完整的微生態(tài)系統(tǒng)，菌群間維持平衡的共生狀態(tài)。二重感染：又稱菌群交替癥，長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素時(shí)，

9、敏感菌被抑制，不敏感菌乘機(jī)大量繁殖，由原來(lái)的劣勢(shì)菌群變?yōu)閮?yōu)勢(shì)菌群，造成新的感染。多見(jiàn)于嬰兒、老年人、體弱者、合用糖皮質(zhì)激素或抗腫瘤藥的病人。,2.二重感染,常見(jiàn)的二重感染有：①真菌感染，致病菌以白假絲酵母菌最多見(jiàn)。表現(xiàn)為口腔鵝口瘡、腸炎，停藥用抗真菌藥治療。②對(duì)四環(huán)素耐藥的難辨梭菌引起的假膜性腸炎，表現(xiàn)為劇烈的腹瀉、發(fā)熱、腸壁壞死、體液滲出、甚至休克死亡。必須停藥并口服萬(wàn)古霉素或甲硝唑治療。,3.對(duì)骨骼和牙齒生長(zhǎng)的影響,四環(huán)素類

10、能與新形成的骨骼和牙齒中所沉積的鈣相結(jié)合。造成恒齒永久性棕色色素沉著，乳牙釉質(zhì)發(fā)育不全，可抑制嬰兒骨骼發(fā)育。孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用。,4.其他,長(zhǎng)期大量使用可造成嚴(yán)重肝臟損害，也能加劇原有的腎功能不全四環(huán)素類抗生素還可引起藥熱和皮疹等過(guò)敏反應(yīng)。光敏反應(yīng)和前庭反應(yīng)。,多西環(huán)素,1.口服吸收快而完全，不受食物的影響。2.經(jīng)膽汁排入腸道排泄，以無(wú)活性的結(jié)合或絡(luò)合型存在，對(duì)腸道菌群無(wú)影響，很少引起二重感染。3.藥物小部分

11、從腎排泄，腎功能不全時(shí)腸道藥物排泄增多，腎功能不全時(shí)仍可使用4.顯著的肝腸循環(huán)， t1/2長(zhǎng)達(dá)20小時(shí)，每日服藥一次即可。,多西環(huán)素,抗菌譜和四環(huán)素相似，但抗菌活性強(qiáng)2～10倍，抗菌作用具有強(qiáng)效、速效、長(zhǎng)效的特點(diǎn)對(duì)土霉素、四環(huán)素的耐藥金葡菌有效。臨床適應(yīng)癥同四環(huán)素，是四環(huán)素類藥物中首選藥。適合腎外感染伴腎衰竭者及膽道感染。用于酒糟鼻、痤瘡、前列腺炎和呼吸道感染如老年慢性氣管炎、肺炎。,不良反應(yīng),常見(jiàn)胃腸道刺激性反應(yīng)，如惡心、

12、嘔吐、腹瀉、舌炎、口腔炎及肛門炎等，宜飯后服藥?？诜幬飼r(shí)，大量水送服，保持直立體位30min以上，以免引起食管炎。靜脈注射可出現(xiàn)舌頭麻木及口內(nèi)特殊氣味。,米諾環(huán)素,二甲胺四環(huán)素，抗菌活性為四環(huán)素類中最強(qiáng)，抗菌譜和四環(huán)素相近，對(duì)四環(huán)素耐藥的金葡菌、鏈球菌和大腸埃希菌對(duì)本藥仍敏感。主要用于治療酒糟鼻、痤瘡和沙眼衣原體所致傳播性疾病，及耐藥菌感染。,米諾環(huán)素,口服吸收迅速完全，接近100%，不受食物影響。脂溶性高，組織穿透力強(qiáng)，分布

13、廣泛。藥物在體內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間存留于脂肪組織，經(jīng)尿與糞排泄量為本類藥中最低者。引起前庭反應(yīng)，表現(xiàn)惡心、嘔吐、頭昏、眼花及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等，首劑藥可出現(xiàn)，停藥后24～48小時(shí)消失。一般不作為首選藥。,第二節(jié)　氯霉素類,氯霉素,由委內(nèi)瑞拉鏈絲菌培養(yǎng)液中提取，具有左旋光學(xué)化學(xué)活性。通過(guò)化學(xué)合成方法大量生產(chǎn)。本藥味苦，易溶于有機(jī)媒，脂溶性高，組織通透性好。,抗菌作用,對(duì)革蘭陰性菌抗菌作用強(qiáng)于革蘭陽(yáng)性菌；一般為抑菌藥，對(duì)流感嗜血桿菌、腦膜奈瑟菌、肺

14、炎鏈球菌為殺菌藥；對(duì)革蘭陽(yáng)性菌抗菌活性不如青霉素類和四環(huán)素類。對(duì)立克次體、衣原體和支原體也有效對(duì)結(jié)核桿菌、真菌、原蟲(chóng)和病毒無(wú)效。,作用機(jī)制,與細(xì)菌核糖體50S亞基上的肽?；D(zhuǎn)移酶作用位點(diǎn)可逆性結(jié)合，阻止P位上肽鏈的末端羧基與A位上氨基酰tRNA的氨基發(fā)生反應(yīng)，阻止肽鏈延伸，從而抑制蛋白質(zhì)合成。氯霉素結(jié)合位點(diǎn)與大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素接近，競(jìng)爭(zhēng)靶點(diǎn)，產(chǎn)生拮抗作用。,耐藥性,通過(guò)突變、接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，獲得耐藥基因，產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶

15、，使氯霉素滅活。染色體突變，外膜特異性蛋白缺失，外膜通透性降低。,體內(nèi)過(guò)程,口服吸收良好，有效血藥濃度維持6～8 h；廣泛分布于各組織和體液中，腦脊液藥物濃度高；肝臟滅活，腎臟排泄，泌尿系統(tǒng)達(dá)有效抗菌濃度。,臨床應(yīng)用,氯霉素曾廣泛用于治療各種敏感菌感染，后因?qū)υ煅到y(tǒng)有嚴(yán)重不良反應(yīng)，一般不作為首選藥，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。1.耐藥菌誘發(fā)的嚴(yán)重感染 備選藥，使用氯霉素利大于弊，無(wú)法用青霉素類藥的腦膜炎、多藥耐藥的流感嗜血桿菌感染

16、。,臨床應(yīng)用,2.傷寒 一般不作為首選藥，多用氟喹諾酮類或三代頭孢。非流行期患者、復(fù)發(fā)病例。3.立克次體感染 斑疹傷寒、Q熱和恙蟲(chóng)病，8歲以下、孕婦、過(guò)敏者禁用。4.其它 其它藥合用治療腹腔或盆腔的厭氧菌感染。眼科局部用藥，眼內(nèi)感染、全眼球感染、沙眼和結(jié)膜炎。,不良反應(yīng),1.血液系統(tǒng)毒性2.灰嬰綜合征3.其它,1.血液系統(tǒng)毒性,一、可逆性血細(xì)胞減少： 常見(jiàn)，與劑量和療程呈正相關(guān)，表現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減少、血小

17、板減少癥。及時(shí)停藥，可以恢復(fù)。發(fā)展成致死性再生障礙性貧血或急性髓細(xì)胞性白血病。抑制骨髓造血細(xì)胞內(nèi)線粒體中的與細(xì)菌相同的核糖體70S有關(guān)。,1.血液系統(tǒng)毒性,二、再生障礙性貧血：與劑量和療程無(wú)關(guān)。雖然少見(jiàn)，但死亡率高。多在停藥數(shù)周或數(shù)月后發(fā)生。防止血液系統(tǒng)毒性，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。感染原因不明或用其它抗菌藥能控制病情時(shí)，絕不使用氯霉素。,2.灰嬰綜合征,新生兒與早產(chǎn)兒肝臟發(fā)育不全，缺乏葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，腎排泄能力差，使氯霉素的代謝、解毒過(guò)

18、程受限制，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積。劑量過(guò)大可發(fā)生中毒，表現(xiàn)循環(huán)衰竭、呼吸困難、進(jìn)行性血壓下降、皮膚蒼白和發(fā)紺。,3.其它,惡心、嘔吐、腹瀉。過(guò)敏反應(yīng)（皮疹、藥熱及血管神經(jīng)性水腫）、視神經(jīng)炎、視力障礙等溶血性貧血（缺乏葡糖磷酸脫氫酶） ，二重感染。,注意事項(xiàng),1.臨測(cè)血象：治療前、后及療程中，出現(xiàn)異常，立即停藥。2.藥物相互作用：口服降血糖藥、抗凝血藥者血藥濃度增高，檢測(cè)血糖及凝血酶原時(shí)間。3.其它：對(duì)肝腎功能不良，G-6PDH缺陷