抗生素在呼吸系統(tǒng)感染中的治療

1、抗生素在呼吸系統(tǒng)感染中的治療,一、抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)況,隨著抗生素的廣泛應(yīng)用與可選藥物品種的不斷增加，感染病原譜的進一步變遷和耐藥菌的涌現(xiàn)，在醫(yī)院內(nèi)肺炎、免疫抑制患者肺炎，老年人肺炎或有肺部基礎(chǔ)疾病或反復(fù)應(yīng)用抗生素宿主伴發(fā)肺炎的病原體中，耐藥的G-桿菌如綠膿桿菌、不動桿菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的克雷伯菌和大腸桿菌，以及G+球菌如耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP），耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）甚至耐藥嚴重的腸球

2、菌的比例升高，臨床上如何正確選擇有效、安全、經(jīng)濟的抗菌藥物變得越來越困難。,二、抗菌藥物的藥代動力學特點 與藥效學,了解抗菌藥物藥代動力學，能有效指導(dǎo)抗菌藥物的正確應(yīng)用。如青霉素類多可被胃酸破壞，青霉素G口服后僅10%～25%吸收入血；頭孢菌素多數(shù)品種口服吸收甚少；氨基糖苷類、多粘菌素類、萬古霉素、兩性霉素B口服后吸收也極少。阿莫西林、頭孢氨芐和頭孢拉定、復(fù)方SMZ-TMP、甲硝唑、克林霉素及氟喹諾酮類等抗菌藥口服吸收則在

3、80%～90%以上。,,幾種常用抗生素的支氣管或肺組織藥物濃度：1、氟喹諾酮類：2、大環(huán)內(nèi)酯類及氯霉素、林可霉素、利福平：3、氨基糖苷類：4、青霉素類和頭孢菌素類：,二呼吸系統(tǒng)感染常用的抗生素,（一）β-內(nèi)酰胺類抗生素 結(jié)構(gòu)上均含β-內(nèi)酰胺環(huán) 包括：1青霉素類 2頭孢菌素類 3β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑 4頭霉素類 5碳青霉烯

4、類 6單環(huán)β-內(nèi)酰胺類,,1、青霉素類青霉素G及口服青霉素V鉀片耐酶青霉素(苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林等)針對產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌;耐甲氧西林金黃色葡萄球菌株（MRSA）對本品耐藥。廣譜青霉素(羧芐西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林及哌拉西林等)抗G-桿菌活力強，對綠膿桿菌亦有良效。 美洛西林對G+球菌作用較強。 近年新合成的氨基酸青霉素阿撲西林（Aspoxicillin）抗菌譜更廣，除MR

5、SA及耐藥腸球菌外，其他G+、G-球菌桿菌對本品均敏感，針對胞壁、胞膜有雙重殺菌作用，生物利用度好。 抗G-菌青霉素有美洛西林、替莫西林（temocillin）及福米西林（fomidacillin），前者僅對部分腸桿菌科細菌有高效，后兩者對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對G-球、桿菌和綠膿桿菌活力強，比其他青霉素類強10～20倍,,2、頭孢菌素類（1）第一代頭孢菌素對G+球菌作用強，炭疽桿菌和白喉桿菌也高度敏感，對G-菌中的腦膜炎球菌、克雷白桿

6、菌、大腸桿菌、流感桿菌和奇異變形桿菌也有活力。頭孢唑啉和頭孢拉定可作為第一代的代表。（2）第二代頭孢菌素對酶的穩(wěn)定性增強，主要作用于大部分腸桿菌科、流感桿菌和奈瑟菌屬等G-菌，對G+球菌略遜于第一代，對綠膿桿菌、沙雷桿菌、不動桿菌及陰溝桿菌多無效。品種有頭孢呋辛、頭孢孟多及頭孢替安(cefotian），后者抗菌譜廣，對除脆弱類桿菌外的厭氧菌也有較高活力。頭孢克洛為口服制劑，可抑制所有流感桿菌和90%卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。,,（

7、3）第三代頭孢菌素對β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定，抗G-菌作用更強，對沙雷桿菌、綠膿桿菌也有效，常用于重癥感染、院內(nèi)感染和顱內(nèi)感染。（4）新開發(fā)的第四代頭孢菌素對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，易于穿透細菌外膜，抗菌活力較第三代更強。頭孢匹羅(cefpirome）對包括綠膿桿菌、沙雷桿菌、陰溝桿菌在內(nèi)的G-菌的作用優(yōu)于頭孢他啶，頭孢吡肟(cefepime）則對G+球菌作用明顯增強，除黃桿菌及厭氧菌外對本品均敏感。,,3、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑 β

8、-內(nèi)酰胺酶抑制劑可與細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶行自殺性結(jié)合，從而保護β-內(nèi)酰胺環(huán)。 品種有阿莫西林-克拉維酸(augmentin，安美?。?、替卡西林-克拉維酸(timentin，特美汀）、氨芐西林-舒巴坦（unasyn，優(yōu)立新；sultamicillin，舒他西林）、頭孢哌酮-舒巴坦(sulperazon，舒普深）及哌拉西林-他唑巴坦（特治星、聯(lián)邦他唑仙）等。舒巴坦與β-內(nèi)酰胺類有協(xié)同抗菌作用，可增強抗生素對不動桿菌、假單胞菌屬和

9、脆弱類桿菌的活性。他唑巴坦(tazobactam）的抑酶作用最優(yōu)，可使耐哌拉西林的G-桿菌、葡萄球菌和厭氧菌恢復(fù)敏感。,,4、頭霉素類 化學結(jié)構(gòu)及抗菌活性與頭孢菌素相仿，且以頭孢命名。 頭孢西丁對各類厭氧菌及放線菌作用強。 頭孢美唑(cefmetazole）對一般G+及G-菌作用強，尤以金黃色葡萄球菌和流感桿菌敏感，對厭氧菌與頭孢西丁相似。 頭孢替坦(cefotetan）對需氧（尤其是G-菌）及厭氧菌均有活力。

10、 拉氧頭孢（moxalactam）的作用與第三代頭孢菌素相似，對脆弱類桿菌比頭孢西丁強2～8倍。,,5、碳青霉烯類亞胺培南（imipenem）抗菌譜極廣，對G+、G-需氧菌及厭氧菌均有極強的活力，對酶高度穩(wěn)定，在殺傷G-桿菌時不會引起內(nèi)毒素過多生成。美羅培南（meropenem）對葡萄球菌及腸球菌作用較亞胺培南稍弱，對各種G-桿菌則強2～32倍，對鳥分支桿菌及軍團菌亦有效。,,6、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南（aztreonam

11、）對G-需氧菌(包括綠膿桿菌)作用強，類似頭孢噻肟及頭孢哌酮，但對G+球菌和厭氧菌幾乎無活力?？ㄌJ莫南(carumonam）對催產(chǎn)克雷白桿菌及枸櫞酸桿菌的作用優(yōu)于其他抗生素。,,（二）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素及羅紅霉素（roxithromycin）等在細菌細胞內(nèi)濃度高，抗菌作用明顯增強，阿奇霉素對流感桿菌等G-桿菌亦有良好活性，口服吸收好，半衰期長，不良反應(yīng)少?？咕V主要為需氧G+、G-球菌及厭氧球菌，對支原體屬、衣原體屬、軍團菌等

12、也有良好作用。新品種15元環(huán)的阿奇霉素(azithromycin）、14元環(huán)的克拉霉素(clarithromycin）,（三）氨基糖苷類抗生素,抗菌譜廣，對葡萄球菌和需氧G-桿菌具有良好活性，某些品種對綠膿桿菌或結(jié)核分支桿菌有較強作用，對厭氧菌天然耐藥，具有抗生素后效應(yīng)（PAE）。阿米卡星(amikacin）、奈替米星（netilmicin）、福提米星（fortimicin）、小諾米星（micronomicin）等有較好的藥代動力學

13、特性，不易被細菌產(chǎn)生的鈍化酶破壞，耳、腎毒性較低，對包括沙雷桿菌、綠膿桿菌在內(nèi)的G-菌活力強。大觀霉素(spectinomycim）對淋球菌有高度活性。,（四）多肽類抗生素,屬抗菌力很強但譜窄的殺菌劑，耳、腎毒性較突出，臨床用于敏感菌的嚴重感染，一般不作首選藥。萬古霉素和去甲萬古霉素對G+球、桿菌包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）和腸球菌有強大作用，對難辨梭菌也有極強的活力，用于治療偽膜性腸炎。替考拉寧(teicopla

14、nin），壁霉素抗菌譜同萬古霉素，但不良反應(yīng)率（6%～13%）比萬古霉素（25%）低。多粘菌素B及多粘菌素E對G-桿菌(包括綠膿桿菌)作用強，由于毒性較大僅作局部應(yīng)用。,（五）氟喹諾酮類抗菌藥,氟喹諾酮類對G-桿菌(包括綠膿桿菌)作用強（對常用抗生素耐藥者仍可呈現(xiàn)敏感），對G+球菌也有一定活力，一些品種對結(jié)核分支桿菌、肺炎支原體、解脲支原體也有良效。組織穿透力強，體液和細胞內(nèi)濃度高。近4～5年來細菌耐藥率日漸增高，尤以大腸桿菌、MRSA

15、和綠膿桿菌為著。環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星及司帕沙星生物利用度好（85%以上）；氟羅沙星、氧氟沙星血藥峰濃度最高；環(huán)丙沙星對G-桿菌的體外抗菌活性最強，左旋氧氟沙星則對G+球菌活性相對最強。,（六）其他抗菌藥物,1．甲硝唑（metronidazole，滅滴靈），對G-及G+厭氧菌均有效，對原蟲包括滴蟲、阿米巴有效。因此可以用于治療肺膿腫或壞死性肺炎。2．磺胺類 常用藥物復(fù)方新諾明（SMZCO），常見不良反應(yīng)

16、為藥疹及腎功能損害。3．林可霉素類 有林可霉素和克林霉素?？咕V與大環(huán)內(nèi)酯類相似，主要抗G+球、桿菌，對各種厭氧菌（除難辨梭菌）亦有良效。在骨組織中濃度高，適用于骨關(guān)節(jié)化膿性感染。主要經(jīng)膽汁、糞便排泄，可引起腸道菌群失調(diào)和偽膜性腸炎。,（七）抗真菌藥物,兩性霉素B是最強的廣譜抗真菌藥，盡管毒副作用大，但仍是深部真菌感染的首選藥物之一?？刹扇∵f增劑量、減少總量及與其他抗真菌藥聯(lián)合等用藥方法，或應(yīng)用毒性較低的兩性霉素B脂質(zhì)體。三唑類的

17、氟康唑?qū)Υ蟛糠帜钪榫鷮佟㈦[球菌屬、球孢子菌屬等有高效，但對曲霉菌多無效，藥代動力學特性好，體內(nèi)活性顯著優(yōu)于體外；伊曲康唑口服吸收好，抗菌譜廣，對曲霉菌亦有明顯活性。半衰期均達24 h，毒副作用小。5-氟胞嘧啶可用于治療一般念珠菌和隱球菌感染，或與兩性霉素B或氟康唑聯(lián)用。,二呼吸系統(tǒng)感染抗生素的應(yīng)用,（一）及早確立感染性疾病的病原診斷（二）經(jīng)驗性治療前的病原學判斷（三）經(jīng)驗性治療的抗菌素選擇（四）確定合適的給藥方案與療程（五）抗菌

18、藥物在幾種特殊情況下的使用（六）注意藥物間相互作用與配伍禁忌,盡早確定病原學診斷,痰涂片革蘭氏染色痰細菌培養(yǎng)及藥敏試驗血培養(yǎng),經(jīng)驗性治療前的病原學判斷,社區(qū)獲得性肺炎：醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎：吸入性肺炎：免疫低下性肺炎：,經(jīng)驗治療,盡早使用抗生素治療經(jīng)驗治療前的病原學判斷重癥感染的降階梯治療,經(jīng)驗治療,（一）社區(qū)獲得性肺炎（CAP)1、門診青壯年、無基礎(chǔ)疾病CAP患者常見病原體： 肺炎鏈球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、

19、流感嗜血桿菌等。,經(jīng)驗治療,抗菌藥物選擇： 大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑、多西環(huán)素(強力霉素)、第一代頭孢菌素、新喹諾酮類(如左氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星等)。,經(jīng)驗治療,2、老年人或有基礎(chǔ)疾病CAP患者常見病原體 肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。,經(jīng)驗治療,抗菌藥物選擇：第二代頭孢菌素、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑，或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類。,經(jīng)驗治療,3、需要住院C

20、AP患者常見病原體： 肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、復(fù)合菌(包括厭氧菌)、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎衣原體、呼吸道病毒等。,經(jīng)驗治療,抗菌藥物選擇：①第二代頭孢菌素單用或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類；②頭孢噻肟或頭孢曲松單用，或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類；③新喹諾酮類或新大環(huán)內(nèi)酯類；④青霉素或第一代頭孢菌素，聯(lián)合喹諾酮類或氨基糖苷類。,經(jīng)驗治療,4.重癥CAP患者常見病原體： 肺炎鏈球菌、需氧革蘭陰性桿菌、嗜肺軍團桿菌、肺炎支原

21、體、呼吸道病毒、流感嗜血桿菌等。,經(jīng)驗治療,抗菌藥物選擇：①大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合頭孢噻肟或頭孢曲松；②具有抗假單胞菌活性的廣譜青霉素/β內(nèi)酰胺酶抑制劑或頭孢菌素類，或前二者之一聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類；③碳青霉烯類；④青霉素過敏者選用新喹諾酮聯(lián)合氨基糖苷類。,經(jīng)驗治療,（二）院內(nèi)獲得性肺炎（HAP）1.輕、中癥HAP患者常見病原體： 腸桿菌科細菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)等。,經(jīng)驗治療,抗菌藥

22、物選擇： 第二、三代頭孢菌素(不必包括具有抗假單孢菌活性者)、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑；青霉素過敏者選用氟喹諾酮類或克林霉素聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類。,經(jīng)驗治療,2.重癥HAP患者常見病原體： 銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、不動桿菌、腸桿菌屬細菌、 厭氧菌,經(jīng)驗治療,抗菌藥物選擇：氟喹諾酮類或氨基糖苷類聯(lián)合下列藥物之一：①抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類如頭孢他啶、頭孢哌酮、哌拉西林、替卡西林、美洛西林等；②

23、廣譜β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑(替卡西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、哌拉西林/他唑巴坦)；③碳青霉烯類；④必要時聯(lián)合萬古霉素(針對MRSA)；⑤當估計真菌感染可能性大時應(yīng)選用有效抗真菌藥物。,經(jīng)驗治療,（三）已知病原菌的治療1. 金黃色葡萄球菌(MSSA)首選：苯唑西林或氯唑西林單用或聯(lián)合利福平、慶大霉素；替代：頭孢唑啉或頭孢呋辛、克林霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑、氟喹諾酮類。,經(jīng)驗治療,2.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA

24、)首選：(去甲)萬古霉素單用或聯(lián)合利福平或奈替米星：替代(須經(jīng)體外藥敏試驗)：氟喹諾酮類、碳青霉烯類或壁霉素(替考拉寧)。,經(jīng)驗治療,2.腸桿菌科(大腸桿菌、克雷伯桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬等)首選：第二、三代頭孢菌素聯(lián)合氨基糖苷類(參考藥敏試驗可以單用)。替代：氟喹諾酮類、氨曲南、亞胺培南、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑。,經(jīng)驗治療,3.流感嗜血桿菌首選：第二、三代頭孢菌素、新大環(huán)內(nèi)酯類、復(fù)方新諾明、氟喹諾酮類替代：四環(huán)素、

25、?-內(nèi)酰胺/?-內(nèi)酰胺酶抑制劑,經(jīng)驗治療,4.銅綠假單胞菌：首選：氨基糖苷類、抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類(如哌拉西林/他佐巴坦、替卡西林/克拉維酸、美洛西林、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦鈉等)及氟喹諾酮類。替代：氨基糖苷類聯(lián)合氨曲南、亞胺培南。,經(jīng)驗治療,5.不動桿菌：首選：亞胺培南或氟喹諾酮類聯(lián)合阿米卡星或頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦鈉。,經(jīng)驗治療,6.軍團菌: 首選 :紅霉素±利福平、環(huán)丙沙星或左旋氧氟沙星，可用克拉霉素

26、、阿齊霉素或強力霉素 代替:紅霉素，也可用新喹諾酮類治療,經(jīng)驗治療,7.肺炎支原體或肺炎衣原體: 首選:紅霉素或強力霉素或新大環(huán)內(nèi)酯類及氟喹諾酮類治療,經(jīng)驗治療,8.厭氧菌：首選：青霉素聯(lián)合甲硝唑、克林霉素、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑。替代：替硝唑、氨芐西林、阿莫西林、頭孢西丁。,經(jīng)驗治療,9.真菌：首選：氟康唑，酵母菌(新型隱球菌)、酵母樣菌(念珠菌屬)和組織胞漿菌大多對氟康唑敏感。兩性霉素B抗菌譜最廣，活性最強

27、，但不良反應(yīng)重，當感染嚴重或上述藥物無效時可選用。替代：5-氟胞嘧啶(念珠菌、隱球菌)；咪康唑(芽生菌屬、組織胞漿菌屬、隱球菌屬、部分念珠菌)；伊曲康唑(曲菌、念珠菌、隱球菌等)；卡泊芬凈（廣譜）。,經(jīng)驗治療,10.卡氏肺孢子蟲: 首選:復(fù)方新諾明，SMZ 75mg/kg/d 口服或靜脈，TMP 15mg/kg/d 分次給予。 替代:噴他脒2-4mg/kg/d,TMP15mg/kg/d ,15-21d,im;氨苯砜1

28、00mg/d+TMP20mg/kg/d, po , q6h，15-21d。,療程,1. 個體化，與疾病嚴重程度、病原、年齡、基 礎(chǔ)疾病、臨床療效有關(guān)。2.建議療程： 流感嗜血桿菌10-14天 腸桿菌科14-21天 銅綠假單孢菌21-42天 金黃色葡萄球菌21-28天（ MRSA適當延長） 卡氏肺孢子蟲14-21天 軍團菌、支原體及衣原體14-21天,抗菌治療失敗的常見原因,診斷有誤細菌對所選抗生素

29、耐藥或病灶不能達到有效濃度過分相信細菌培養(yǎng)結(jié)果，特別是痰培養(yǎng)污染可能性很大感染病灶引流不暢病人免疫功能低下或有嚴重基礎(chǔ)疾病二重感染、混合感染或繼發(fā)感染,附：2005: ATS-IDSA Outpatient CAP,Previously healthyMacrolide DoxycyclineIf resistance, Telithromycin,2005: ATS-IDSA Outpatient CAP,Rece

30、nt antibiotic treatmentRespiratory fluoroquinoloneOrAdvanced macrolide + high-dose amoxicillinOrAdvanced macrolide + high-dose amoxicillin/clavulanateOrTelithromycin,2005: ATS-IDSA Outpatient CAP,Comorbidity

31、Advanced macrolideorRespiratory fluoroquinolone,2005: ATS-IDSA Outpatient CAP,Comorbidity, recent antibioticRespiratory fluoroquinoloneOrAdvanced macrolide + ?-lactam,2005: ATS-IDSAInpatient CAP,Ward, no recent

32、 antibioticRespiratory fluoroquinoloneOrAdvanced macrolide + ?-lactam,2005: ATS-IDSAInpatient CAP,Ward, recent antibioticRespiratory fluoroquinoloneOrAdvanced macrolide + ?-lactam,2005: ATS-IDSAInpatient CAP,IC

33、UNo suspicion of Pseudomonas aeruginosa?-lactam + Advanced macrolide or respiratory fluoroquinolone,2005: ATS-IDSAInpatient CAP,ICUNo suspicion of Pseudomonas aeruginosa?-lactam allergyRespiratory fluoroquinolone ?

34、 clindamycin,2005: ATS-IDSAInpatient CAP,ICUSuspicion of Pseudomonas aeruginosaAnti-pseudomonal ?-lactam +ciprofloxacinOrAnti-pseudomonal ?-lactam + aminoglycoside + respiratory fluoroquinolone or advanced macrolide

35、,2005: ATS-IDSAInpatient CAP,ICUSuspicion of Pseudomonas aeruginosa?-lactam allergyAztreonam + levofloxacinOrAztreonam + respiratory fluoroquinolone ? aminoglycoside,2005: ATS-IDSANursing Home Residents,In reside