感染性疾病選用抗生素治療的原則

1、感染性疾病選用抗生素治療的原則 龍啟才（中山大學藥學院臨床藥理研究所，廣州 510080）Tel:87331782Email:longqicai@tom.com,,解讀《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》,2005衛(wèi)生部和中華醫(yī)學會聯(lián)合頒布了：《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》,1.抗菌藥物濫用,1. 無指征應(yīng)用抗菌藥物。2. 抗菌藥物使用方式不當。3. 過于依賴抗菌藥物, 外科預防用藥過多。4. 抗菌藥物應(yīng)用無的放矢。 5.

2、 抗菌藥物選擇過分傾向于“廣譜、強效、新型”。,2.重視抗菌藥物應(yīng)用的指征,《抗菌藥物臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用指導原則》強調(diào)：診斷為細菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥診斷為細菌性感染者或由真菌、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等病原微生物所致的感染方為應(yīng)用抗菌藥的指征。診斷不能成立者，以及病毒性感染者，均無指征。要求：必須提高確診細菌及其它致病微生物所致感染的能力，并能依據(jù)臨床表現(xiàn)、有關(guān)化驗等輔助檢查

3、結(jié)果及流行病學資料排除病毒性感染的可能。,3.對細菌耐藥性的防治措施,根據(jù)細菌耐藥動態(tài)和發(fā)展趨勢，有計劃地將抗菌藥物分批、分期交替使用。細菌耐藥性一旦產(chǎn)生后，并非一定穩(wěn)固，在停用有關(guān)抗菌藥物一段時期后敏感性又可逐漸恢復在醫(yī)院內(nèi)應(yīng)嚴格執(zhí)行消毒隔離制度，以防止耐藥菌的交叉感染。病人致病菌屬耐藥者應(yīng)予以隔離，以免醫(yī)院環(huán)境為耐藥菌所污染醫(yī)院內(nèi)醫(yī)務(wù)人員的監(jiān)測，對常與病人接觸的醫(yī)生、護士應(yīng)進行定期檢查帶菌情況，以排除醫(yī)務(wù)人員作為耐藥菌的傳染源，

4、散播醫(yī)院內(nèi)感染。,盡早查明感染病原針對性用藥,根據(jù)病原種類及藥敏試驗結(jié)果選用抗菌藥物 藥敏試驗；住院病人在開始抗菌治療前，先留取相應(yīng)標本，立即送細菌培養(yǎng)，盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果；門診病人根據(jù)病情需要開展藥敏工作。危重：未獲知病原菌及藥敏結(jié)果前，根據(jù)發(fā)病情況、發(fā)病場所、原發(fā)病灶、基礎(chǔ)疾病等推斷最可能的病原菌，并結(jié)合當?shù)丶毦退帬顩r先給予抗菌藥物經(jīng)驗治療，獲知細菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，療效不佳要調(diào)整給藥方案。,4.病原體未確定,先經(jīng)驗治

5、療,嚴重感染的“經(jīng)驗”治療(1) 盡可能估計感染的部位，呼吸道？泌尿道？肝膽道？CNS？(2) 感染部位存在細菌及其對藥物敏感度，注意流行病學,病原體未確定,先經(jīng)驗治療,(3) 本地區(qū)或本單位前 1~2年該細菌對抗菌藥物敏感情況的報告(4) 嚴重感染、院內(nèi)感染考慮到混合感染（需氧與厭氧菌、G+與G-桿菌、合并真菌感染）受益群體： 非中性粒細胞減少的重癥感染患者，如HAP，VAP，菌血癥，嚴重敗血癥(包括細菌和真菌病原體)，

6、重癥社區(qū)獲得性肺炎，腦膜炎,嚴重感染的“經(jīng)驗”治療,起源不明的發(fā)熱,中、重度粒細胞減少和/或臨床病灶,b-內(nèi)酰胺類+氨基甙類,48~72 h后評估,未找到致病菌,血液培養(yǎng)液中確認G+和G-致病菌，根據(jù)致病菌的敏感性調(diào)整抗生素,無反應(yīng),有反應(yīng),無反應(yīng),有反應(yīng),不再用氨基甙類但用b-內(nèi)酰胺類7天以上,不明原因發(fā)熱,持續(xù)治療7天以上,菌血癥繼續(xù)存在或有重復感染,初步改善，第5天加萬古霉素,粒細胞數(shù)升,粒細胞數(shù)穩(wěn)定但還降,繼

7、續(xù)用抗生素等粒細胞數(shù)量恢復正常,沒有發(fā)現(xiàn)臨床病灶,第7天用二性霉素B ，繼續(xù)用抗生素，檢查有無局部感染，有無藥物、血液產(chǎn)物、出血、血栓等非感染性發(fā)熱,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,沒有發(fā)現(xiàn)臨床病灶,粒細胞數(shù)穩(wěn)定但還降,返回,5.降階梯治療(de-escalation therapy , DET),開始使用重火力高覆蓋面的抗生素可防止患者病情迅速惡化，減低高死亡率; 有效后根據(jù)細菌及藥敏報告,針對性地

8、換成窄譜抗生素,以減少費用,防止耐藥。,何時使用降階梯治療？,有嚴重感染的危重病患者，如：呼吸機相關(guān)性肺炎 (VAP),醫(yī)院獲得性肺炎,血行性感染重度社區(qū)獲得性肺炎,腦膜炎.DET與傳統(tǒng)的升階梯治療(由一代升到四代頭孢或亞胺培南) 相反。核心是對危重感染病人,強調(diào)在最好的治療時機和獲取最好的治療效果。,降階梯治療的結(jié)局,一個被產(chǎn)ESBLs 的大腸桿菌感染的敗血癥患者,如果起始治療首選頭孢他啶,治療無效后再選亞胺培南(泰能),病人很可能

9、發(fā)展到多臟器衰竭。如反過來用藥，可能得到較佳療效。,6.抗感染治療過程中抗生素的經(jīng)驗性調(diào)整與目標性治療（不屈不撓找病菌,不厭其煩找病灶）,初始治療不好,細菌培養(yǎng)及藥敏試驗不到位或陰性。醫(yī)生須根據(jù)自己的經(jīng)驗做第二次,乃至第三次抗生素選擇。而目標性治療是根據(jù)致病菌及藥敏試驗的結(jié)果,做針對性抗生素選擇。一個強大、先進的臨床細菌研究室做后盾、定期的細菌流行病學和耐藥監(jiān)測很有必要。成功的抗感染治療的兩個標準:(1)初始的經(jīng)驗治療得當,有充分的

10、覆蓋性; (2)目的性調(diào)整治療得法,有充足的依據(jù)。,7.根據(jù)血、痰、膿液等培養(yǎng)中細菌學及其藥敏結(jié)果選藥的可能結(jié)果,細菌對所用的抗菌藥物敏感，治療成功的可能較大，但不保證成功病灶:腹、肺、皮膚感染，成功機會大腦、肝成感染，成功機會小藥物、劑量與免疫力和膿液頭孢在WBC數(shù)低時，效果不好。劑量大、免 疫力好會成功； 老年、小兒效果不好； 膿液存在效果不好,8.按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥,藥效學(抗菌譜和抗菌活

11、性)人體藥代動力學(吸收、分布、代謝和排出過程) 藥物的藥動學特點及其安全性成為重要的衡量指標，應(yīng)力求選在感染部位藥物濃度達到有效抗菌水平，對患者又最為安全的品種。,根據(jù)藥在感染部位要有較高濃度,(1)藥物口服吸收情況口服吸收好：氟喹諾酮類、磺胺類、林克霉素、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢拉啶、頭孢克洛、頭孢布烯、多西環(huán)霉素、米諾環(huán)素等；口服吸收不完全：如青霉素V、氨芐西林、頭孢呋辛酯、頭孢克肟、紅霉素、克林霉素及四環(huán)素；口服

12、難吸收：氨基糖苷類、多粘菌素類、多烯類抗生素,根據(jù)藥在感染部位要有較高濃度,(2)藥物在體內(nèi)的分布腦脊液分布高：氯霉素、氨芐西林、磺胺類(如磺胺嘧啶)及第三代頭孢菌等。結(jié)核性腦膜炎，用利福平及異煙肼口服，腦脊液也可達治療濃度漿膜腔及關(guān)節(jié)腔的濃度：全身用藥大部分藥物可達血藥濃度50%以上，故除包裹性積液或腔液稠厚者外，不必局部給藥骨及濃度較高：大環(huán)內(nèi)酯、可林霉素類及氟喹諾酮類藥物；前列腺濃度較高：而四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、哌拉西林、

13、一、二、三代頭孢菌素及氟喹諾酮,根據(jù)藥在感染部位要有較高濃度,（3）藥物的排泄膽道汁濃度高：青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、林可霉素及氟喹諾酮類的膽汁濃度均較血濃度高，其中氨芐西林、頭孢哌酮、利福平、紅霉素、四環(huán)素及氟喹諾酮類在膽汗的濃度可達血藥濃度的數(shù)倍至數(shù)十倍，適用于膽道感染。尿原型物濃度高：氨基糖苷類、多粘菌素類、磺胺類、四環(huán)素類及大部分青霉素類、頭孢菌素類等，泌尿道感染時常選用。,9. 根據(jù)病情、病原菌種類及抗菌藥

14、物特點制訂抗菌藥物治療方案,給藥品種；給藥劑量；重癥感染，劑量宜較大（治療劑量范圍高限）；單純性下尿路感染時，多數(shù)藥物尿藥濃度遠高于血藥濃度，則可用小劑量（治療劑量范圍低限）；給藥途徑,10根據(jù)年齡選藥,老人有效腎單位明顯減少，用主要經(jīng)腎排泄的青、頭孢類時需減少劑量，高劑量可導致CNS毒性；老年人應(yīng)用抗菌藥物的注意點： ● 選用殺菌劑：β-內(nèi)酰胺類﹑磷霉素 ● 劑量宜偏?。捍髣┝壳嗝顾匾字虑嗝顾啬X病 ● 避免使用

15、腎毒性藥物：氨基糖苷類、萬古霉素,新生兒,新生兒應(yīng)用抗菌藥物的注意點：首選β-內(nèi)酰胺類抗生素（注意劑量和間隔）；盡量避免使用氯霉素、磺胺藥、氨基糖苷類、 萬古霉素；禁用四環(huán)素、氟喹諾酮類；不宜肌注給藥；新生兒血腦屏障尚未完善，非鞘內(nèi)注射氨基甙類仍能達到治療細菌性腦膜炎的效果；,抗生素致失聰?shù)木?我國每年約3萬名兒童因不合理使用耳毒性藥物致聾，其中95％以上可能由于應(yīng)用氨基糖苷類藥物所致（基因異常）！,11.根據(jù)肝、腎功能狀態(tài)

16、選藥,損肝藥：紅霉素酯化物，四環(huán)素類，氯霉素，利福平，二性霉素B，酮康唑，咪康唑，特比萘芬，磺胺。肝病時避免應(yīng)用。,肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用,不需調(diào)整劑量的藥物 氨基糖苷類﹑青霉素﹑頭孢唑啉﹑ 頭孢他啶﹑磷霉素﹑萬古霉素需減量應(yīng)用的藥物 哌拉西林﹑頭孢哌酮﹑頭孢曲松﹑頭孢噻肟應(yīng)避免使用的藥物 氯霉素﹑利福平﹑紅霉素酯化物﹑異煙肼﹑ 兩性霉素B﹑酮康唑,

17、腎功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用,不需調(diào)整劑量： 大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素等）﹑氯霉素﹑異煙 肼﹑利福平﹑強力霉素應(yīng)減少劑量或延長給藥間期： 兩性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁 醇﹑β-內(nèi)酰胺類﹑萬古霉素﹑氨基糖苷 類﹑林可霉素不宜使用：四環(huán)素﹑磺胺類﹑呋喃類﹑頭孢噻啶,12.妊娠選藥,,妊娠用藥早期及后期免用的抗菌藥,妊娠全程免用的抗菌藥,,妊娠全程可用的抗

18、菌藥,β-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類（酯化劑除外）林可霉素磷霉素安曲南,13.根據(jù)抗菌藥的時間依賴與濃度性依賴選藥,抗生素的后效應(yīng)（post-antibiotic effect,PAE）: 指細菌接觸抗生素一定時間，當抗生素消除后，細菌的生長仍受到一定時間抑制的現(xiàn)象。,濃度性依賴型抗菌藥的特點(1),抑菌活性隨藥濃度升高而增強，血藥濃度>MIC 8-10倍時抑菌活性最強，<MIC時，仍有一定抑菌作用;具首次接觸效應(yīng)

19、，即藥物初次接觸時有強效濃度依賴性。連續(xù)接觸并不能使這種效應(yīng)再次出現(xiàn)或得到疊加，需要間隔一定時間才會再次出現(xiàn)這種效應(yīng);,濃度性依賴型抗菌藥的特點(2),較長的后效應(yīng)（PAE）指細菌接觸抗生素一定時間，當抗生素消除后，細菌的生長仍受到一定時間抑制的現(xiàn)象。決定藥效因素是血藥峰濃度MIC /(Cmax/MIC)而不是在血中的保持時間長短。Qd給藥后血藥濃度會高于Tid。代表藥：氨基糖甙類、喹諾酮類,濃度性依賴型抗菌藥的應(yīng)用,舉例：氨基糖

20、甙類T1/2一般只有10h, 但因有PAE, 因此Qd給藥成為可能；腎毒性與耳蝸及腎皮質(zhì)中氨基糖甙類的濃度有關(guān)，Qd給藥濃度低的時間長有利于皮質(zhì)中的藥物回流入血液中, 可以減少腎毒性（聽力毒性與血濃度無關(guān)與遺傳有關(guān)）；臨床也證明氨基糖甙類Qd給藥的療效等同于Bid。,時間依耐性抗菌素的特點(1),無首次接觸效應(yīng)，達到 MIC時，才可有效地殺死細菌，但藥物濃度>MIC時，增加藥物濃度并不能有效地增強藥物的抗菌活性。由此提出“持

21、效時間，” 即超過MIC時間這類概念。當濃度低于MIC時無抑菌作用; 僅有一定的PAE（碳青霉烯類，萬古霉素，林可霉素及大環(huán)脂類）或沒有PAE(青霉素類，頭孢菌素類，及氨曲南) 的藥物臨床藥效的關(guān)鍵是延長并維持有效濃度(> MIC的濃度）時間。,時間依耐性抗菌素的特點(1),代表藥：β-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)脂類，甲氧芐啶/磺胺甲惡唑。,時間依賴型抗菌藥的應(yīng)用,頭孢曲松，頭孢地嗪的T1/2>7h，Bid給藥>MIC的時間

22、可持續(xù)12h以上，故24h內(nèi)給藥1-2次;頭孢唑啉，頭孢他啶，頭孢噻污（T1/21-2h）一般應(yīng)在24h內(nèi)給藥3次;碳青霉烯類(如泰能)雖然T1/2只有1h，但此藥有一定的PAE，所以主張24小時內(nèi)給藥3次;青霉素類及一些頭孢菌素類T1/2MIC的時間不到50%，因此每天應(yīng)用藥4次。,14.局部應(yīng)用適應(yīng)癥,《指導原則》規(guī)定，只限全身給藥后在感染部位難以達到治療濃度時可加用局部給藥作為輔助治療:CNS感染鞘內(nèi)給藥；包裹性厚壁膿腫

23、膿腔內(nèi)注射；眼科感染的局部用藥；皮膚表層及口腔、陰道等黏膜表面的感染(避免將供全身應(yīng)用的品種作局部用藥);青霉素類、頭孢菌素類等易過敏不可局部應(yīng)用。氨基糖苷類等耳毒性藥不可局部滴耳。,15.療程,《指導原則》規(guī)定，用至體溫正常、癥狀消退后72-96h。但在敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復發(fā)。,16.抗菌藥的序貫治療,定義

24、：感染性疾病用了一段時間的抗菌藥胃腸外給藥治療癥狀改善后，選用生物利用度接近、t1/2較長的口服抗菌藥，代替胃腸外給藥方式繼續(xù)進行治療,17.序貫療法的范例,社區(qū)獲得性肺炎 頭孢唑肟鈉1.0 g，iv，q 12 h，或 頭孢曲松鈉(菌必治)1 g, iv，q 24 h退熱、咳嗽、呼吸好轉(zhuǎn)、WBC↓、胃腸功能恢復 停iv，po頭孢克肟

25、 400 mg，q24 h 住院6 d→4 d,,,下呼吸道感染：成本-效果,18.抗菌藥物預防的合理應(yīng)用,《指導原則》列出更具體的指征 ：內(nèi)科、兒科，預防一種或兩種特定病原菌入侵體內(nèi)引起的感染，預防在一段時間內(nèi) 發(fā)生的感染。在傳染病流行期，應(yīng)用有效的抗菌藥物預防霍亂、鼠疫，或流腦等，A組溶血性鏈球菌感染所致的風濕熱復發(fā)，大腸桿菌與腸球菌所致的孕婦菌尿癥等。不宜預防應(yīng)用：病毒感染昏迷、休克、心衰、腫瘤、用激素等,外科預

26、防用抗菌藥的要求,《指導原則》對外科預防用藥的要求很明確：預防手術(shù)后切口感染，以及清潔-污染或污染手術(shù)后手術(shù)部位感染及 術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染；清潔手術(shù)因手術(shù)野無污染，通常不需預防用抗菌藥物，僅對某些特定情況才考慮預防用藥，包括手術(shù)范圍大、時間長、污染機會多；重要臟器手術(shù)或異物植入術(shù)；高齡或免疫缺陷者等高危人群施行手術(shù)。,預防用藥的劑量及時間,劑量：一般患者用中劑量，重癥患者用規(guī)定范圍的最大劑量。用法：術(shù)前30-60min靜注

27、，手術(shù)超過3 h者，術(shù)中應(yīng)給予第2次劑量，多次用藥間隔時間依藥物消除半衰期而定，療程1-3d。,19.抗菌藥聯(lián)合用藥問題,第二種藥物是否有助于覆蓋耐藥微生物？加用第二種藥物是否有助于防止耐藥的發(fā)生？聯(lián)合用藥治療已知病原體是否會提高臨床療效？,抗菌藥聯(lián)合用藥問題,目的：擴大抗菌譜，增強抗菌力，減少耐藥性聯(lián)合用藥的指征病情需要長期用藥：TB，綠膿桿菌，慢性骨髓炎；一種藥效果不好，二藥合用產(chǎn)生協(xié)同；作用機制要求；,聯(lián)合用藥的指征

28、,混合感染，敗血癥；病因未明，時間上不能等；免疫功能低下，多形核白細胞功能不足 (吞噬功能不良綜合征)，葡萄球菌感染時；混合感染：不可能多種病原體都對一種藥物敏感 ；減少藥物毒性：二性霉素B合用氟胞嘧啶治療裸部真菌，前者的用量可減少，從而減少毒性反應(yīng)；,臨床上常用的聯(lián)合,可能有協(xié)同、相加、無關(guān)和拮抗四種現(xiàn)象聯(lián)合用藥可呈協(xié)同或相加者如① 磺胺類+TMP聯(lián)合：抑菌?殺菌、擴大抗菌譜② ??內(nèi)酰胺類抗生素+氨基糖苷類：加強殺菌效果

29、。③ ??內(nèi)酰胺類抗生素+??內(nèi)酰胺酶抑制劑：恢復耐藥株對??內(nèi)酰胺類敏感性(安克、奧格門汀、舒巴西林、舒巴哌酮等)④ 三代頭孢菌素或氨基糖苷類+甲硝唑或克林霉素治療革蘭陰性菌及厭氧菌混合感染。,臨床上常用的聯(lián)合,聯(lián)合用藥應(yīng)選有協(xié)同(1+1＞2)或相加作用(1+1=2)。一般二聯(lián)，多聯(lián)僅在極少數(shù)混合嚴重感染或TB時才用;對多數(shù)細菌：PG、頭孢類+氨基甙最普遍（協(xié)同）, 氨基甙類+紅、氯、交沙（相加）。拮抗(1+1=<

30、1)：殺菌劑(PG)+抑菌劑(四、氯)→抑菌。β-內(nèi)酰胺酶強誘導劑合用另一種對該酶不穩(wěn)定的藥，可有拮抗：頭孢西丁(美福仙 )和亞胺培南+青類→青類水解。,重癥VAP患者的聯(lián)合治療,*所有患者機械通氣時間?7天，并在研究前接受過抗生素治療。,Trouillet J-L. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.,,明確本地抗生素敏感性情況對于優(yōu)化治療是至關(guān)重要的。在下面這項單中心研究中，對亞

31、胺培南＋阿米卡星＋萬古霉素保持敏感的病原體比例最高*,聯(lián)合用藥不當?shù)牟涣加绊?不良反應(yīng)率及表現(xiàn)增加： 腎毒性、凝血病、腹瀉、癲癇、過敏、重復感染 重復感染在廣譜（包括聯(lián)用）治療是窄譜的 5倍，死亡率＞90％。不良反應(yīng)加重：同損傷某種臟器藥物同時應(yīng)用，如一代頭孢菌素+氨基糖苷類，老人尤應(yīng)注意二重感染：多為耐藥菌株；細菌產(chǎn)生耐藥性；,二重感染(菌群失調(diào)癥),產(chǎn)生于長期大量應(yīng)用廣譜抗生素后(氨芐青霉素、氯潔霉素等)。表

32、現(xiàn)：白色念球菌引起的口腔感染或真菌性腸炎；難辨梭狀芽孢桿菌所致假膜性腸炎(可用萬古霉素口服治療)；金葡菌腸道感染；真菌、綠膿桿菌、葡萄球菌等所致肺炎；敗血癥。均應(yīng)停用原用抗生素，改選用對該病原菌有效的抗生素。,20.氨芐青霉素體外相互作用,最宜用0.9% NaCl 、NaCl Co。如須與GS伍用，1日量分次滴，每次溶于100 ml 5%或10%GS 1 h內(nèi)滴完。,21.醫(yī)療機構(gòu)對抗菌藥物的有效管理,《指導原則》明確要求：