冠心病抗血小板治療循證歷程

1、冠心病抗血小板治療循證歷程,,歷時(shí)21年，35項(xiàng)RCT，超過(guò)225,000例患者數(shù)據(jù)奠定DAPT基礎(chǔ),Valgimigli M, et al. European Heart Journal (2017) 0, 1–48. doi:10.1093/eurheartj/ehx419,RCT：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；DAPT：雙聯(lián)抗血小板治療,目錄,目錄,前瞻性隨機(jī)研究主要心臟終點(diǎn)：心源性死亡、心梗、主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)或重復(fù)血管成形

2、術(shù)（30天）主要非心臟終點(diǎn)：非心源性死亡、腦血管意外、嚴(yán)重出血和外周血管事件次要終點(diǎn)：1)由所有心臟和非心臟事件組成的聯(lián)合臨床終點(diǎn)；2)支架植入血管閉塞的血管造影終點(diǎn),1996年ISAR研究植入冠脈支架后抗血小板治療和抗凝治療的隨機(jī)比較,INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率Schömig A, et al. N Engl J Med. 1996;334(17):1084-9.,阿司匹林：100mg bid,與傳統(tǒng)抗凝治療相比聯(lián)合抗血

3、小板治療顯著降低心臟事件和出血發(fā)生率,ISAR研究研究背景：與冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)聯(lián)合應(yīng)用的冠脈支架植入術(shù)的臨床獲益受限于支架血栓性閉塞風(fēng)險(xiǎn)以及強(qiáng)化抗凝治療的出血和血管并發(fā)癥，近期研究發(fā)現(xiàn)表明有效抑制血小板功能在預(yù)防支架閉塞方面可能更優(yōu)于抗凝治療。研究簡(jiǎn)介：ISAR研究：一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究，納入517例1994.10-1995.9期間成功植入Palmaz– Schatz冠脈支架的患者，隨機(jī)分為抗血小板治療(噻氯匹定+阿司匹林)組和抗凝治

4、療(靜脈注射肝素、苯丙香豆素和阿司匹林)，兩組均使用阿司匹林。主要心臟終點(diǎn)：心源性死亡、心梗、主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)或重復(fù)血管成形術(shù)（30天）,Schömig A, et al. N Engl J Med. 1996;334(17):1084-9.,抗血小板治療組的出血性事件顯著少于抗凝治療組,,P=0.01,1998年STARS研究比較冠脈支架植入后3種抗栓藥物治療方案的臨床研究,主要終點(diǎn)：30天死亡、靶病灶血運(yùn)重建、血管

5、造影顯示明顯的血栓形成或心肌梗死次要終點(diǎn)：包括達(dá)到<50%殘余狹窄而不伴死亡或緊急旁路術(shù)(定義為支架植入成功)、支架植入相關(guān)心肌梗死、血液病(中性粒細(xì)胞減少或血小板減少)、出血并發(fā)癥和血管手術(shù)并發(fā)癥,Leon MB, et al. N Engl J Med. 1998;339(23):1665-71.,噻氯匹定+阿司匹林聯(lián)合治療用于預(yù)防缺血性冠脈綜合征患者的支架內(nèi)血栓形成有效且安全,STARS研究研究背景：在早期臨床研究中，支架

6、內(nèi)血栓形成發(fā)生率較高(接近20%)，導(dǎo)致需采用抗血小板和抗凝治療方案，包括靜脈滴注低分子右旋糖酐、口服阿司匹林和雙嘧達(dá)莫、靜脈注射肝素后口服華法林，后續(xù)隨機(jī)臨床研究中納入的積極抗栓治療策略可降低急性和亞急性支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)約3.5%。然而，與傳統(tǒng)的球囊血管成形術(shù)相比，支架植入伴積極抗栓藥物治療使住院時(shí)長(zhǎng)加倍(從3天延長(zhǎng)到6天)并增加出血和血管并發(fā)癥發(fā)生率(從3-4%增加至7-13%)，此研究旨在比較擇期冠脈支架植入術(shù)后3種抗栓藥物治療

7、方案。研究簡(jiǎn)介：一項(xiàng)隨機(jī)多中心研究，在美國(guó)50個(gè)研究中心納入1653例冠脈擇期冠脈支架植入成功的患者，隨機(jī)分為三組，分別為阿司匹林325mg/d+噻氯匹定250mg bid(n=546)，阿司匹林325mg/d+華法林(n=550)，阿司匹林325mg/d (n=557)。主要終點(diǎn)：30天死亡、靶病灶血運(yùn)重建、血管造影顯示明顯的血栓形成或心肌梗死。,Leon MB, et al. N Engl J Med. 1998;339(23):

8、1665-71.,出血事件：阿司匹林+噻氯匹定治療組與阿司匹林+華法林組無(wú)顯著差異但高于阿司匹林單藥組,所有三組的比較P = 0.001,噻氯匹啶不良反應(yīng)較多耐受性差,中性粒細(xì)胞減少血小板減少癥皮膚疾病胃腸道疾病過(guò)敏其它,2000年CLASSICS研究冠脈支架植入后氯吡格雷+阿司匹林vs. 噻氯匹定+阿司匹林的雙盲研究,多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、平行組研究主要終點(diǎn)：主要外周或出血并發(fā)癥；中性粒細(xì)胞減少

9、；血小板減少；或因非心臟不良事件提前停用研究藥物次要療效終點(diǎn)：心臟事件；心肌梗死；或靶血管血運(yùn)重建次要安全性終點(diǎn)：特定不良事件皮疹、蕁麻疹、瘙癢和腹瀉的發(fā)生率；任何不良事件或其他特定不良事件的發(fā)生率；實(shí)驗(yàn)室參數(shù)自基線至訪視4的變化,Bertrand ME, et al. Circulation. 2000;102(6):624-9.,氯吡格雷較噻氯匹定顯著降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率，且主要外周或出血并發(fā)癥發(fā)生率與噻氯匹定相當(dāng),研究背景：

10、ADP受體拮抗劑噻氯匹定+阿司匹林聯(lián)合治療已成為冠脈支架植入后的標(biāo)準(zhǔn)治療，氯吡格雷，一種新的ADP受體拮抗劑，較噻氯匹定具更大的效力和更好的安全性/耐受性，CLASSICS研究主要目的：旨在評(píng)估氯吡格雷(伴或不伴起始負(fù)荷劑量)+阿司匹林聯(lián)合治療 vs. 噻氯匹定+阿司匹林聯(lián)合治療冠脈內(nèi)支架植入成功患者的相對(duì)安全性。研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、平行組研究，在1998.5-1998.11期間納入個(gè)歐洲國(guó)家48個(gè)中心1020例冠

11、脈內(nèi)支架植入成功患者，隨機(jī)分為3組，分別是氯吡格雷負(fù)荷劑量組：氯吡格雷負(fù)荷劑量(300mg d1) + 阿司匹林(325mg/d)，之后氯吡格雷75mg/d + 阿司匹林325mg/d；氯吡格雷組：氯吡格雷75mg/d + 阿司匹林325mg/d；噻氯匹定組：噻氯匹定250mg BID + 阿司匹林325mg/d。主要終點(diǎn)：主要外周或出血并發(fā)癥；中性粒細(xì)胞減少；血小板減少；或因非心臟不良事件提前停用研究藥物。,Bertrand ME,

12、 et al. Circulation. 2000;102(6):624-9.,噻氯匹定組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為9.1%，聯(lián)合氯吡格雷組為4.6%(RR 0.50; 95%CI 0.31-0.81 ; P=0.005),1996-2000年研究證實(shí)ADP受體拮抗劑聯(lián)合阿司匹林在改善PCI患者臨床轉(zhuǎn)歸方面具有優(yōu)越性,Bertrand ME, et al. Circulation. 2000;102(6):624-9.,目錄,血栓形成是急

13、性冠脈事件的主要發(fā)病機(jī)制,ACS 是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病引起的，與增加心臟原因死亡、心肌梗死及不穩(wěn)定性心絞痛危險(xiǎn)性相關(guān)的一組臨床病狀,Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;64(24):e139-e228.,2002 年 ATTC 薈萃奠定阿司匹林用于冠心病抗栓的基石,Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71

14、-86,,ACS 后 12 個(gè)月的心血管死亡 / 心梗 / 卒中和出血,,*主要出血：非 CABG 相關(guān) TIMI 主要出血,1. Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ 1994;308:81–106; 2. Antithrombotic Trialists' Collaboration. BMJ 2002; 324:71–86; 3. Yusuf et al.

15、N Engl J Med 2001;345:494–502; 4. Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 357:2001–2015; 5. Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,無(wú)抗血小板治療,事件率（ %）,2001年CURE研究阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷在NSTE-ACS患者中的影

16、響,研究持續(xù)時(shí)間 12個(gè)月第一主要終點(diǎn)：心血管死亡、非致死性心?；蜃渲薪M成的復(fù)合終點(diǎn)第二主要終點(diǎn)：第一主要終點(diǎn)事件或難治性缺血事件組成的復(fù)合終點(diǎn)次要終點(diǎn)：嚴(yán)重缺血，心衰和需行血運(yùn)重建安全性終點(diǎn)：出血并發(fā)癥(分為危及生命、主要出血*或小出血),*需要輸≥2個(gè)單位血Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001;345:494-502.,隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,CURE研究雙聯(lián)抗血小板顯著降低主要終點(diǎn)事件

17、同時(shí)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn),Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001;345:494-502.,自隨機(jī)分組起前30天相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 0.79 (95%CI 0.67-0.92)；第30天到12個(gè)月相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 0.82 (95%CI 0.70-0.95)，12個(gè)月時(shí)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 0.80(95%CI 0.72-0.90),研究背景：研究背景：NSTE-ACS患者缺血事件發(fā)生率仍較高，需要能進(jìn)一步降低ACS患者短期和長(zhǎng)期缺血事件風(fēng)險(xiǎn)

18、的藥物，CURE研究目的，旨在NSTE-ACS患者中評(píng)估早期和長(zhǎng)期使用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林方案的療效和安全性。CURE研究：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，納入12562例急性發(fā)作24 h內(nèi)的NSTE-ACS患者，隨機(jī)分組后分別給予阿司匹林+氯吡格雷（300 mg負(fù)荷劑量，繼以75 mg/d維持）或阿司匹林單藥治療3~12個(gè)月。主要終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中組成的復(fù)合終點(diǎn)。,P=0.001,P＜0.001,P＜0.001

19、,出血并發(fā)癥（大出血、小出血）,氯吡格雷未能進(jìn)一步降低心血管死亡和非心血管率,Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001;345:494-502.,,ACS 后 12 個(gè)月的心血管死亡 / 心梗 / 卒中和出血,,,*主要出血：非 CABG 相關(guān) TIMI 主要出血,1. Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ 1994;308:81–106; 2. Ant

20、ithrombotic Trialists' Collaboration. BMJ 2002; 324:71–86; 3. Yusuf et al. N Engl J Med 2001;345:494–502; 4. Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 357:2001–2015; 5. Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361.,,,,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,無(wú)抗血小板治療,事件率（ %）,2002年歐美指南推薦NSTE-ACS患者ASA基礎(chǔ)上加用氯吡格雷,2002年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）NSTE-ACS指南即收錄該研究，并據(jù)此建議：對(duì)于NSTE-ACS患者，推薦使用氯吡格雷用于急性期的治療，及長(zhǎng)期維持治療9~12個(gè)月（Ⅰ，B）。2002版美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（ACC/AHA）不穩(wěn)定性心絞痛和非ST 段抬高型心肌梗

22、死（UA/NSTEMI）指南同樣引用了該研究結(jié)果，并推薦：NSTE-ACS患者入院后盡快在阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷治療，至少1個(gè)月（Ⅰ，A），可用至9個(gè)月（Ⅰ，B）。,盡管1996-2006的10年間ACS患者包括DAPT在內(nèi)的綜合治療逐漸規(guī)范但ACS后死亡率仍較高,Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5:580–589. Am Heart J. 2007;153:29–35.,,,ACS后16

23、-186天,累計(jì)死亡率(%),1年總死亡率 ≈ 15%,Neither,ST elevation,ST depression,GRACE研究，自1999年7月至2006年6月在全球14個(gè)國(guó)家113家醫(yī)院，共入選46,829例ACS患者，38%患者ST抬高，18%ST壓低，44%無(wú)ST變化,無(wú)論臨床表現(xiàn)如何，ACS后死亡率均較高,行PCI的ACS患者，使用氯吡格雷后仍有~10%患者出現(xiàn)心血管事件， ~2%的患者出現(xiàn)支架血栓,患者比例(%)

24、,,,已確定的1.7%可能的 0.8%潛在的 0.9%,,Parodi G,et al. JAMA. 2011 Sep 21;306(11):1215-23.,主要終點(diǎn)：心血管死亡、心肌梗死，所有的急性冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)，卒中,多重因素導(dǎo)致氯吡格雷抵抗,基本因素CYP的多態(tài)性GPIa的多態(tài)性P2Y12的多態(tài)性GPIIIa的多態(tài)性,,氯吡格雷的反應(yīng)不良,,,細(xì)胞因素加速血小板再生CYP3A4 代謝活性降低ADP暴露增

25、加P2Y12通路的上調(diào)P2Y1通路的上調(diào)P2Y獨(dú)立通路的上調(diào)（膠原、腎上腺素、血栓烷A2、凝血酶）,臨床因素未處方/依從性差劑量不足吸收差CYP3A4介導(dǎo)的藥物間的相互作用ACS糖尿病/胰島素抵抗體重指數(shù)增加,J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1505-1516,注：HRPR,殘余血小板高反應(yīng)性; LRPR,殘余血小板低反應(yīng)性主要終點(diǎn)：心血管死亡、心肌梗死，所有的急性冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)，卒中,

26、行PCI的ACS患者使用氯吡格雷后殘余血小板高反應(yīng)性心血管獲益顯著降低,Parodi G,et al. JAMA. 2011 Sep 21;306(11):1215-23.,主要終點(diǎn)累計(jì)發(fā)生率：HRPR組為27.5% LRPR組為14.5%(P<0.001)心臟性死亡累計(jì)發(fā)生率：HRPR組為12.7% LRPR組為6.9%(P<0.001),主要終點(diǎn),心血管死亡,27.5%,14.5%,12.7%,6.9%,ALBION

27、 研究——氯吡格雷即使 600mg 負(fù)荷劑量24h內(nèi)仍無(wú)法達(dá)到 40% 的血小板抑制率,ALBION 研究設(shè)計(jì)：入選了 103 名 NSTE-ACS 患者，隨機(jī)分為三組并給予氯吡格雷 300 mg、600 mg 和 900mg 治療，比較最大血小板抑制率和起效時(shí)間。結(jié)果顯示，隨著氯吡格雷劑量的增加，藥物作用達(dá)峰時(shí)間并沒(méi)有相應(yīng)的提前，基本維持在 4～6 小時(shí)。血小板的聚集抑制作用隨氯吡格雷劑量的增加而增加，但采用 9

28、00 mg 劑量氯吡格雷和 600 mg 相比，其血小板聚集抑制率無(wú)顯著增加。因此，ALBION 研究奠定了目前關(guān)于準(zhǔn)備接受 PCI 治療的 ACS 患者應(yīng)用氯吡格雷劑量標(biāo)準(zhǔn)的理論基礎(chǔ)。,Montalescot G et al. JACC.2006;48(5):931-8.,24,30,35,40,氯吡格雷 900 mg,氯吡格雷 600 mg,氯吡格雷 300 mg,不同劑量氯吡格雷血小板抑制率對(duì)比,血小板抑制率（

29、%）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,**,*,*,*,*,*,,,,CURRENT OASIS-7研究,Shamir R.et al. N Engl J Med. 2010 Sep 2;363(10):930-42,在計(jì)劃行 PCI 治療的患者中評(píng)估: 雙倍負(fù)荷劑量與維持劑量氯吡格雷治療 7 天的療效是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量; 高劑量阿司匹林d 療效是否優(yōu)于低劑量阿司匹林,主要終點(diǎn)：30 天時(shí)的心血管死亡、心肌梗死或卒中組成的復(fù)合

30、終點(diǎn)次要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)事件 + 再發(fā)缺血事件、復(fù)合終點(diǎn)的各個(gè)組成成分以及支架血栓形成安全性終點(diǎn)：出血并發(fā)癥,與低劑量相比高劑量氯吡格雷和高劑量阿司匹林均未顯著降低主要終點(diǎn),雙倍劑量 vs. 單倍劑量氯吡格雷,雙倍劑量 vs. 單倍劑量阿司匹林,P = 0.30,P = 0.61,Shamir R.et al. N Engl J Med. 2010 Sep 2;363(10):930-42,主要終點(diǎn)：30 天時(shí)的心血管死亡、心肌梗死

31、或卒中組成的復(fù)合終點(diǎn),雙倍劑量氯吡格雷顯著增加主要出血風(fēng)險(xiǎn),CURRENT 定義的主要出血：嚴(yán)重出血 + 明顯致殘或眼內(nèi)出血或需要輸注 2 – 3 個(gè)單位紅細(xì)胞*嚴(yán)重出血：致命性出血或血紅蛋白下降 ≥ 5 g/dL，明顯低血壓 + 需使用正性肌力藥物或外科手術(shù)，顱內(nèi)出血或需要輸注 4 個(gè)單位以上紅細(xì)胞,Shamir R.et al. N Engl J Med. 2010 Sep 2;363(10):930-42,2016年美國(guó)FDA在

32、回顧了大量循證和薈萃分析后要求氯吡格雷更改說(shuō)明書內(nèi)容,FDA Plavix PRESCRIBING INFORMATION . 2016,針對(duì)NSTE-ACS患者,針對(duì)STEMI患者,2016年美國(guó)FDA在回顧了大量循證和薈萃分析后要求氯吡格雷更改說(shuō)明書內(nèi)容,FDA Plavix PRESCRIBING INFORMATION . 2016,針對(duì)NSTE-ACS患者,針對(duì)STEMI患者,目錄,普拉格雷僅需一步P-450氧化生成活性代

33、謝產(chǎn)物且其活性代謝產(chǎn)物血漿濃度是氯吡格雷的10倍,Schömig A. N Engl J Med 2009;361:1108–1111.,普拉格雷,,,85%無(wú)活性代謝產(chǎn)物,不可逆結(jié)合,噻吩并吡啶類,噻吩并吡啶類,2007年TRITON TIMI 38研究——研究設(shè)計(jì)普拉格雷 vs 氯吡格雷治療PCI術(shù)后ACS的隨機(jī)研究,主要終點(diǎn)：心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中組成的復(fù)合終點(diǎn)次要終點(diǎn) (治療30天和90天)：主要終點(diǎn)

34、事件或心血管死亡、非致死性心肌梗死或急診靶血管重建組成的復(fù)合終點(diǎn)次要終點(diǎn) (整個(gè)隨訪期間)：支架內(nèi)血栓形成、心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中或心臟缺血導(dǎo)致再住院的復(fù)合終點(diǎn)安全性終點(diǎn)：非CABG相關(guān)的TIMI主要出血/危及生命的出血、TIMI主要出血或小出血,隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究,兩組均接受阿司匹林 75-162 mg/d,CABG：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù); TIMI：心肌梗死溶栓Wiviott SD, et al. N Engl J

35、 Med. 2007; 357(20):2001-15.,TRITON TIMI 38研究——普拉格雷較氯吡格雷顯著降低心血管復(fù)合終點(diǎn)，同時(shí)增加出血風(fēng)險(xiǎn),Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001-15.,TRITON-TIMI 38研究： 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照試驗(yàn)，在30個(gè)國(guó)家的707個(gè)中心進(jìn)行，比較普拉格雷與氯吡格雷用于擬行PCI的ST段抬高型心肌梗死患者的療效和安全性

36、，納入13,608例PCI術(shù)后中高危ACS患者，隨機(jī)分為普拉格雷+阿司匹林組、氯吡格雷+阿司匹林組。主要終點(diǎn)是復(fù)合心血管事件，包括心血管性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中，隨訪持續(xù)到15個(gè)月。安全性終點(diǎn)為：與冠狀動(dòng)脈搭橋（CABG）無(wú)關(guān)的心肌梗死溶栓（TIMI）嚴(yán)重出血事件，危及生命的TIMI出血（TIMI嚴(yán)重出血之一），TIMI嚴(yán)重或輕微出血，以及需要輸血的出血。,2012年TRILOGY ACS 研究在接受藥物治療的ACS患者

37、中比較普拉格雷與氯吡格雷的隨機(jī)研究,,主要終點(diǎn)：年齡<75歲患者的心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的復(fù)合事件次要終點(diǎn)：心血管死亡或心梗組成的復(fù)合事件；心血管死亡、心梗、卒中、復(fù)發(fā)UA再住院治療組成的復(fù)合事件；全因死亡、心梗或卒中組成的復(fù)合事件；支架血栓安全性終點(diǎn)：出血發(fā)生率(根據(jù)GUSTO和TIMI標(biāo)準(zhǔn)),多中心、隨機(jī)、雙盲III期研究,主要分析人群：年齡<75歲的患者,中位治療時(shí)間：14.8(8.2-23.6

38、)月,中位隨訪時(shí)間：17.1(10.4-24.4)月,Chin CT，et al. Am Heart J. 2010 Jul;160(1):16-22.e1. Roe MT, et al. N Engl J Med. 2012;367(14):1297-309.,TRILOGY ACS 研究——普拉格雷與氯吡格雷在主要終點(diǎn)事件和主要出血上無(wú)顯著差異,主要終點(diǎn)(年齡<75歲患者的心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的復(fù)合事

39、件),主要出血 (%),,,TIMI主要出血,,,HR: 0.91 (0.79-1.05)P=0.21,在12個(gè)月內(nèi)普拉格雷與氯吡格雷無(wú)顯著差異；但在12個(gè)月后普拉格雷組有降低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)(P=0.07),兩組間75歲以下人群TIMI主要出血事件發(fā)生率相似,HR: 1.31 (0.81-2.11)P=0.27,Roe MT, et al. N Engl J Med. 2012;367(14):1297-309.,研究設(shè)計(jì)：

40、一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲III期研究，在2008.6-2011.9 期間納入來(lái)自52個(gè)國(guó)家966個(gè)中心的9326例患者，隨機(jī)分為普拉格雷+阿司匹林和氯吡格雷+阿司匹林治療組，治療6-30個(gè)月，中位中位治療時(shí)間14.8個(gè)月。主要終點(diǎn)：年齡<75歲患者的心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中的復(fù)合事件；安全性終點(diǎn)：出血發(fā)生率(根據(jù)GUSTO和TIMI標(biāo)準(zhǔn)),,ACS 后 12 個(gè)月的心血管死亡 / 心梗 / 卒中和出血,,,,*主要出血

41、：非 CABG 相關(guān) TIMI 主要出血,1. Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ 1994;308:81–106; 2. Antithrombotic Trialists' Collaboration. BMJ 2002; 324:71–86; 3. Yusuf et al. N Engl J Med 2001;345:494–502; 4. Wiviott

42、et al. N Engl J Med 2007; 357:2001–2015; 5. Wallentin L et al. N Engl J Med 2009;361.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,事件率（ %）,無(wú)抗血小板治療,阿司匹林,阿司匹林+氯吡格雷,阿司匹林+普拉格雷,2017 ESC 冠心病抗血小板治療指南對(duì)普拉格雷的推薦,*禁忌證包括既往顱內(nèi)出血，既往缺血性卒中/TIA或

43、正在出血，年齡≥75歲或體重<60kg,Valgimigli M, et al. European Heart Journal (2017) 0, 1–48. doi:10.1093/eurheartj/ehx419,替格瑞洛：環(huán)戊三唑嘧啶類，非前體藥物，無(wú)需代謝激活，直接作用,Schömig A. N Engl J Med 2009; 361:1108–1111.Becker RC, Gurbel PA. Throm

44、b Haemost. 2010;103:535-544,,2009年P(guān)LATO 研究設(shè)計(jì),研究目的：評(píng)估替格瑞洛在廣泛的ACS患者中預(yù)防血管事件和死亡是否優(yōu)于氯吡格雷1。研究設(shè)計(jì)：國(guó)際多中心（43個(gè)國(guó)家的862個(gè)中心）、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照設(shè)計(jì)1,入選患者,,ACS住院患者，包括STEMI*和NSTE-ACS于隨機(jī)前24h內(nèi)發(fā)病年齡≥18周歲N=18,624 (其中亞裔n=11062，中國(guó)n=4163),隨機(jī),,,替格瑞洛+

45、阿司匹林 (n=9,333),180mg負(fù)荷劑量后，維持劑量90mg，每日2次（如果隨機(jī)化后超過(guò)24h行PCI治療，則在術(shù)前加用90mg ）,氯吡格雷+阿司匹林 (n=9,291),300mg負(fù)荷劑量后，維持劑量75mg，每日1次（PCI術(shù)前允許加用300mg），如果隨機(jī)化之前已接受治療，無(wú)需服用負(fù)荷劑量,隨訪12個(gè)月,* STEMI僅入選了PCI治療者,ACS：急性冠脈綜合征；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTE-ACS：非ST

46、段抬高型急性冠脈綜合征；PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈治療Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.Kang HJ, et al. Am Heart J. 2015;169:899-905.e1.,在廣泛ACS患者中，替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低主要終點(diǎn)和全因死亡,替格瑞洛組(n=9,333),氯吡格雷組(n=9,291),HR 95%CI0.78 0.69-0.89,

47、主要復(fù)合終點(diǎn)事件,全因死亡,ACS：急性冠脈綜合征；ARR: 絕對(duì)危險(xiǎn)度減少; RRR: 相對(duì)危險(xiǎn)度減少; HR：風(fēng)險(xiǎn)比；CI：置信區(qū)間；NNT: 需要治療的人數(shù)，NNT越小說(shuō)明治療越有效Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009; 361:1045–1057.,,,,,,NS,NS,0,累積發(fā)生率(% ,每年) (K-M評(píng)估),PLATO主要出血,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,11

48、,致死性出血,替格瑞洛 (n=9,235)氯吡格雷 (n=9,186),,,11.6,11.2,TIMI主要出血,,,NS,7.9,7.7,,,NS,紅細(xì)胞輸注,8.9,8.9,,,NS,PLATO危及生命/致死性出血,5.8,5.8,0.3,0.3,,替格瑞洛 vs 氯吡格雷不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn),1. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-10572. James S, et

49、 al. Am Heart J 2009;157:599-605.3. Data on file. EMEA submission: Section 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy,,,,,,,,,,,,,,ACS采用優(yōu)化的DAPT治療可以使主要終點(diǎn)事件下降一半,,,,,*主要出血：非 CABG 相關(guān) TIMI 主要出血,1. Antiplatelet Trialists' Collabo

50、ration. BMJ 1994;308:81–106; 2. Antithrombotic Trialists' Collaboration. BMJ 2002; 324:71–86; 3. Yusuf et al. N Engl J Med 2001;345:494–502; 4. Wiviott et al. N Engl J Med 2007; 357:2001–2015; 5. Wallentin L et

51、al. N Engl J Med 2009;361.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,事件率（ %）,無(wú)抗血小板治療,阿司匹林,阿司匹林+氯吡格雷,阿司匹林+氯吡格雷,阿司匹林+普拉格雷,阿司匹林+替格瑞洛,ACS后12 個(gè)月的心血管死亡 / 心梗 / 卒中和出血,2017 ESC 冠心病抗血小板治療指南推薦ACS患者首選替格瑞洛,Valgimigli M, et al. European